Amyloidose og nyreskader - Symptomer

I klinisk praksis er de mest betydningsfulde typer af systemisk amyloidose af AA- og AL-typen, som involverer mange organer i den patologiske proces, men ofte manifesterer sig med symptomer på enkeltorganskade. AA- og AL-typer af amyloidose observeres hos mænd 1,8 gange oftere end hos kvinder. Sekundær amyloidose er karakteriseret ved en tidligere debut end primær amyloidose (patienternes gennemsnitsalder er henholdsvis omkring 40 og 65 år). Symptomer på renal amyloidose AL er mere forskelligartede: Ud over talrige kliniske manifestationer, der er fælles for AA-typen, er der tegn, der kun er karakteristiske for AL-typen (periorbital purpura, makroglossi og andre muskulære pseudohypertrofier). På den anden side er individuelle kliniske manifestationer af primær amyloidose også mulige ved ATTR (polyneuropati, karpaltunnelsyndrom) og Abeta ₂ M-amyloidose (karpaltunnelsyndrom).

Nyreskade er det primære kliniske tegn på AA- og AL-amyloidose. Ved AA-typen er nyrerne involveret i den patologiske proces hos næsten alle patienter, ved AL-typen er hyppigheden af nefropati også høj og nærmer sig 80%. Nyreskade observeres også ved ATTR-typen af amyloidose, men mange patienter med familiær amyloid neuropati med morfologiske tegn på amyloid nyreskade har ikke symptomer på renal amyloidose.

Makroskopisk set er nyrerne ved amyloidose forstørrede, hvidlige, har en glat overflade, og grænsen mellem cortex og medulla er ikke tydelig. I cirka 10% af tilfældene findes skrumpede nyrer med en ujævn overflade på grund af fokal atrofi af cortex, formodentlig forbundet med iskæmiske forandringer som følge af arteriolosklerose og/eller amyloidaflejring i karrene.

Ved AA- og AL-typer af renal amyloidose er amyloid hovedsageligt lokaliseret i glomeruli, men hos 10% af patienter med primær amyloidose og hos en betydelig andel af patienter med arvelig neuropati observeres aflejringer kun uden for glomeruli. I det tidlige stadie af amyloidnefropati findes fokale amyloidaflejringer i mesangiet i regionen af den glomerulære pol, men efterhånden som sygdommen skrider frem, spredes de langs kapillærbundtet til periferien. I dette tilfælde forekommer der ikke mesangial celleproliferation, og den glomerulære basalmembran forbliver intakt. Progressiv akkumulering af amyloid fører til ujævn infiltration af kapillærvæggen, først langs den endoteliale overflade af den glomerulære basalmembran, og i senere stadier - i det subepiteliale rum, der gradvist dækker hele kapillærbundtet. Efterhånden som amyloid akkumuleres i glomeruli, observeres ændringer i basalmembranen, som forekommer sparsom eller helt fraværende i områder med store amyloidaflejringer. I fremskredne tilfælde forstyrres glomerulus' normale struktur på grund af forsvinden af grænsen mellem amyloidmasserne og glomeruliernes basalmembran. I det sidste stadie er fuldstændig erstatning af glomeruli med amyloid mulig.

Det blev konstateret, at når podocytter kommer i kontakt med subepiteliale amyloidaflejringer, spreder podocytternes stilkudformede processer sig, og i nogle områder løsner de sig fra basalmembranen, når den eksponeres. Disse ændringer korrelerer med sværhedsgraden af proteinuri. Podocytter tildeles også en nøglerolle i processerne for glomerulær reparation ved renal amyloidose. I løbet af den reparationsfase, som varer i flere år, genopretter podocytterne sig gradvist og begynder at syntetisere substansen fra basalmembranen, som danner et nyt membranlag, hvilket ledsages af et fald i proteinuri og en forbedring af nyrefunktionen.

Amyloid aflejres også i andre nyrestrukturer: i basalmembranen i tubuli (primært distalt og Henles sløjfe), interstitiet og væggene i blodkarrene.

Symptomer på renal amyloidose manifesterer sig normalt som isoleret proteinuri og er karakteriseret ved et støt progressivt forløb hos de fleste patienter (80%) med AA-typen med en sekventiel ændring af stadier: proteinurisk, nefrotisk, kronisk nyresvigt. Ved AL-typen af amyloidose er stadieinddelingen af amyloid nefropati mindre tydeligt manifesteret.

Renal amyloidose har særlige kendetegn, herunder sjældenheden af hæmaturi og leukocyturi ("sparsom" urinsediment) samt arteriel hypertension, som selv ved kronisk nyresvigt kun observeres hos 20% af patienter med amyloidose af AA-typen og endnu sjældnere ved amyloidose af AL-typen. Nefrotisk syndrom og store nyrer fortsætter selv under udviklingen og progressionen af kronisk nyresvigt.

Mængden af proteinuri korrelerer ikke med sværhedsgraden af amyloidaflejringer i nyrerne (ved overvejende vaskulær skade kan proteinuri være minimal) og afhænger af graden af podocytødelæggelse. Maksimalt proteintab detekteres gennem områder af basalmembranen, der er imprægneret med amyloid og mangler en epitelbelægning.

Nyrefunktionen ved amyloidose korrelerer med sværhedsgraden af tubulointerstitiel skade, der fører til interstitiel fibrose. Disse data tyder på, at nogle mekanismer for progression af amyloid nefropati og kronisk nyresvigt har fællestræk gennem udviklingen af tubulointerstitiel fibrose. Arteriel hypertension, som forværrer glomerulær skade på grund af iskæmi, kan også bidrage til progressionen af nyresvigt hos patienter med amyloidose.

Hos de fleste patienter diagnosticeres renal amyloidose først i stadiet af nefrotisk syndrom, hos 33% - endnu senere, i stadiet af kronisk nyresvigt. I sjældne tilfælde kan amyloid nefropati manifestere sig som akut nefritisk syndrom og makrohæmaturi, hvilket yderligere komplicerer diagnosen. Fanconis syndrom og renal venetrombose er også blevet beskrevet.

Hjerteskade observeres hos langt de fleste patienter med AL-type amyloidose og hos nogle patienter med ATTR-type amyloidose; hjerteskade er ikke typisk for AA-type amyloidose. Som følge af myokardiets erstatning med amyloidmasser udvikles restriktiv myokardiopati.

Klinisk opdages kardiomegali, dæmpede hjertelyde, hjertesvigt udvikler sig tidligt (hos 22% af patienterne allerede ved sygdommens debut), som skrider hurtigt frem og hos næsten 50% af patienterne sammen med arytmier er dødsårsagen. Et træk ved hjertesvigt ved primær AL-amyloidose er dets modstandsdygtighed over for behandling.

Rytme- og ledningsforstyrrelser ved AL-type amyloidose er varierende: atrieflimren, supraventrikulær takykardi, præmatur ventrikulær excitationssyndrom, forskellige blokader og syg sinus-syndrom. På grund af amyloidaflejring i koronararterierne kan der udvikles myokardieinfarkt, hvilket opdages ved obduktion hos 6% af patienterne. Amyloidaflejringer i klapstrukturer simulerer billedet af en klapdefekt.

Hovedsymptomet på kardial amyloidose på EKG er et fald i spændingen i QRS-kompleksets tænder. En infarktlignende EKG-type er blevet beskrevet.

Den mest passende metode til diagnosticering af amyloid kardiomyopati anses for at være ekkokardiografi, som kan diagnosticere symmetrisk fortykkelse af ventrikels vægge, dilatation af atrierne, fortykkelse af klapperne med blodregurgitation, effusion i perikardiets hulrum, tegn på diastolisk dysfunktion af myokardiet. Til diagnosticering af kardial amyloidose er det også muligt at udføre myokardiescintigrafi med isotopen technetium mærket med pyrofosfat, men det har ingen fordele i forhold til ekkokardiografi.

Et alvorligt prognostisk signifikant symptom ved AL-type amyloidose er ortostatisk arteriel hypotension, som observeres hos 11% af patienterne allerede på diagnosetidspunktet. Normalt er dette symptom forbundet med skade på det autonome nervesystem og ledsages i alvorlige tilfælde af synkopale tilstande. Arteriel hypotension forekommer også hos patienter med AA-type amyloidose, men i dette tilfælde er det oftere forbundet med binyreinsufficiens på grund af amyloidaflejring i binyrerne.

Involvering af luftvejene forekommer hos cirka 50 % af patienter med primær amyloidose og hos 10-14 % med sekundær amyloidose. I de fleste tilfælde er det asymptomatisk eller har få kliniske symptomer. Ved AL-amyloidose kan et af de tidlige tegn på sygdommen være hæshed eller en ændring i stemmens klangfarve på grund af amyloidaflejring i stemmebåndene, som går forud for dens forekomst i de distale luftveje. I lungerne aflejres amyloid primært i alveolesepta (hvilket fører til dyspnø og hoste) og vaskulære vægge. Atelektase og lungeinfiltrater er også blevet beskrevet. Det radiografiske billede er uspecifikt; død som følge af progressiv respirationssvigt er sjælden.

Skade på fordøjelsessystemet observeres i 70% af tilfældene af amyloidose. Hos 25% af patienter med primær AL-amyloidose observeres amyloidskade på spiserøret, der primært manifesterer sig ved dysfagi, hvilket kan være et af de tidlige symptomer på sygdommen.

Skader på mave og tarm består af sårdannelse og perforation af deres vægge med mulig blødning, samt præpylorisk obstruktion af maven eller mekanisk tarmobstruktion på grund af aflejring af amyloidmasser. Hos patienter med overvejende skade på tyktarmen kan der opstå kliniske symptomer, der ligner colitis ulcerosa.

En hyppig gastrointestinal manifestation af AL-amyloidose, observeret hos næsten 25% af patienterne, er svær motorisk diarré med sekundær malabsorption. Årsagen til svær diarré i dette tilfælde, sammen med infiltration af tarmvæggen, inklusive villi, med amyloid hos patienter med AL-type amyloidose, er autonom (vegetativ) dysfunktion, ægte malabsorptionssyndrom udvikler sig hos cirka 4-5% af patienterne. Ved AA-type amyloidose er svær diarré også mulig; nogle gange kan det være den eneste kliniske manifestation af amyloidose.

Leverskade ved AA- og AL-amyloidose ses i næsten 100 % af tilfældene, hvor leverforstørrelse og en 3- til 4-dobbelt stigning i y-glutamyltranspeptidase og alkalisk fosfatase normalt ses. Alvorlig leverskade med udtalt hepatomegali og omfattende tegn på svær kolestase ses meget sjældnere (hos 15-25 % af patienterne); det er mere typisk for AL-amyloidose. Samtidig forbliver leverfunktionen normalt intakt på trods af udtalt hepatomegali. Et sjældent tegn på leveramyloidose er intrahepatisk portalhypertension, som er kombineret med udtalt gulsot, kolestase, leversvigt og indikerer fremskreden skade med risiko for øsofageal blødning og hepatisk koma. Alvorlig spontan intrahepatisk blødning er blevet beskrevet ved nogle varianter af familiær ALys-amyloidose.

Miltforstørrelse på grund af amyloidlæsioner forekommer hos de fleste patienter og er normalt ledsaget af leverforstørrelse. Splenomegali kan være ledsaget af funktionel hyposplenisme, hvilket fører til trombocytose. En sjælden manifestation af milt-amyloidose er dens spontane ruptur.

Skade på nervesystemet, repræsenteret ved symptomer på perifer neuropati og autonom dysfunktion, observeres hos 17% af patienter med amyloidose af AL-typen og hos patienter med familiær amyloid neuropati af forskellige typer (ATTR, AApoAl osv.). Det kliniske billede af neuropati ved alle typer amyloidose er næsten det samme, da det er forårsaget af lignende processer, primært degeneration af nervernes myelinskede, samt kompression af nervestammer af amyloidaflejringer og iskæmi som følge af amyloidaflejringer i blodkarvæggene.

I de fleste tilfælde udvikles symmetrisk distal neuropati med støt progression. Ved indtræden af skade på nervesystemet observeres hovedsageligt sensoriske forstyrrelser, primært smerte- og temperaturfølsomhed, senere vibrations- og positionsfølsomhed, og derefter motoriske forstyrrelser. Tidlige symptomer på neuropati er paræstesi eller smertefuld dysæstesi (følelsesløshed). De nedre ekstremiteter er oftere involveret i den patologiske proces end de øvre.

Autonome dysfunktioner manifesterer sig ofte som ortostatisk arteriel hypotension (se ovenfor), undertiden besvimelse, diarré, blæredysfunktion og impotens.

Hos 20% af patienter med AL-type amyloidose, hos de fleste patienter med dialyseamyloidose, hos nogle patienter med ATTR, påvises karpaltunnelsyndrom forårsaget af kompression af medianusnerven af amyloid aflejret i håndleddets ledbånd. Klinisk manifesterer dette syndrom sig ved intens smerte og paræstesi i håndens I-III fingre med gradvis atrofi af thenarmusklerne. Karakteristika for karpaltunnelsyndrom ved dialyseamyloidose omfatter dets overvejende udvikling på den hånd, hvor fistlen dannes, samt øget smerte under hæmodialyseproceduren, muligvis som følge af udviklingen af stealfænomenet induceret af fistlen, hvilket fører til iskæmi i medianusnerven.

Hudlæsioner observeres hos næsten 40% af patienter med primær amyloidose og mere sjældent hos patienter med AA-typen. En række forskellige manifestationer er karakteristiske, hvoraf de mest almindelige er paraorbitale blødninger (patognomoniske for AL-amyloidose), som opstår ved den mindste spænding. Papler, plaques, knuder og vesikulære udslæt er også blevet beskrevet. Hudinduration, der ligner sklerodermi, observeres ofte. En sjælden variant af hudlæsioner ved AL-amyloidose er pigmenteringsforstyrrelser (fra udtalt forstørrelse til total albinisme), alopeci og trofiske lidelser.

Skade på det muskuloskeletale system er typisk for patienter med dialyseamyloidose og forekommer sjældent (i 5-10% af tilfældene) hos patienter med AL-typen (eksklusive knogleforandringer ved myelom). I dette tilfælde er karakteren af vævsaflejring af amyloid den samme: amyloid aflejres i knogler, ledbrusk, synovium, ledbånd og muskler.

Ved dialyseamyloidose er den mest almindelige symptomtriade: scapulohumeral periarthritis, karpaltunnelsyndrom og skade på seneskederne i håndens fleksorer, hvilket fører til udvikling af fleksionskontrakturer i fingrene. Derudover er udviklingen af cystiske knoglelæsioner på grund af amyloidaflejring karakteristisk. Amyloidcyster i håndleddets knogler og hovederne på de rørformede knogler er typiske. Over tid øges disse aflejringer i størrelse, hvilket forårsager patologiske frakturer.

Et almindeligt symptom på dialyseamyloidose er også destruktiv spondyloartropati som følge af amyloidlæsioner i intervertebrale diske, primært i halshvirvelsøjlen.

Amyloidaflejringer i muskler ses oftere ved primær amyloidose. De manifesterer sig som pseudohypertrofi eller atrofi af musklerne, hvilket hæmmer bevægelse, og muskelsmerter.

Makroglossi er et patognomonisk symptom på AL-type amyloidose, observeret hos cirka 20% af patienterne, ofte kombineret med pseudohypertrofi af andre grupper af tværstribede muskler og forårsaget af udtalt infiltration af muskler med amyloid. I alvorlige tilfælde komplicerer makroglossi ikke kun spisning og tale, men fører også til luftvejsobstruktion. Det udvikler sig ikke ved AA-amyloidose.

Blandt andre organlidelser ved amyloidose kendes skader på skjoldbruskkirtlen med udvikling af klinisk hypothyroidisme (AL-type amyloidose), binyrer med symptomer på deres insufficiens (oftere ved AA-type amyloidose), eksokrine kirtler, der fører til udvikling af tørt syndrom, og lymfadenopati. I sjældne tilfælde (beskrevet ved AL- og ATTR-typer af amyloidose) er der skader på øjnene.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]