Alexan

Alexan er et antineoplastisk lægemiddel, der har cytotoksisk aktivitet, der påvirker en række celleformer i S-stadiet.

Lægemidlet indeholder et element kaldet cytarabin; det er involveret i intracellulære metaboliske processer, hvorunder et derivat med terapeutisk aktivitet dannes ud fra det - cytarabin-5-triphosphat (også kaldet ara-CTP).

Komponenten cytarabin tilhører undergruppen af antimetabolitter, som er pyrimidin-antagonister.

Indikationer Alexana

Det bruges til at opnå remission og derefter opretholde den hos personer med ikke-lymfoblastisk leukæmi i den aktive fase.

Derudover ordineres det til andre former for leukæmi, herunder myeloblastisk leukæmi i den kroniske fase (under blastkrise), såvel som den aktive fase af lymfocytisk leukæmi.

Det kan bruges til behandling og forebyggelse af leukæmisk meningitis (lægemidlet skal administreres intratekalt) – monoterapi udføres eller kombinerede behandlinger anvendes.

Det skal tages i betragtning, at den remission, der opnås efter administration af cytarabin, er kortvarig, medmindre der udføres vedligeholdelsesprocedurer.

I store doser ordineres medicinen til leukæmi, mod hvilken der er stor sandsynlighed for komplikationer, tilbagefald af leukæmi i den aktive fase og ildfast leukæmi.

Kan ordineres i kombination til børn med NHL.

Cytarabin anvendes til behandling af forskellige typer tumorer; der er observeret en positiv respons hos nogle patienter med solide tumorer.

[ 1 ]

Udgivelsesformular

Den terapeutiske komponent frigives i form af injektions- og infusionsvæske - i hætteglas af glas (deres kapacitet for 20 mg/ml er 5 ml, og for 50 mg/ml - 10, 20 eller 40 ml). Æsken indeholder 1 sådant hætteglas.

Farmakodynamik

Den medicinske effekt har en fasespecifik form – dens implementering udføres udelukkende i S-stadiet af cellecyklussen. Princippet for ara-CTP's medicinske aktivitet er ikke fuldt defineret; i teorien udvikles den cytotoksiske effekt, når virkningen af DNA-polymerase nedsættes. Samtidig kan cytotoksisk aktivitet være forbundet med inkorporeringen af cytarabin i DNA- og RNA-molekyler.

I tests udviste lægemidlet cytotoksiske virkninger mod en række cellekulturer fra pattedyr.

[ 2 ]

Farmakokinetik

Efter oral administration er cytarabin inaktivt (fordi det udviser en lav absorptionsgrad og en høj metabolismehastighed). Ved kontinuerlig intravenøs injektion dannes der praktisk talt konstante lægemiddelniveauer i plasmaet. Efter intramuskulære eller subkutane injektioner bestemmes Cmax-værdierne for cytarabin efter 20-60 minutter; samtidig er stofniveauerne efter intramuskulær og subkutan administration lavere end dem, der registreres efter intravenøse injektioner.

Patienter viser signifikant interindividuel variation i cytarabinværdier, når de bruger de samme doser (nogle tests tyder på, at sådanne variationer kan være en indikator for terapeutisk effekt - med højere plasmaværdier er sandsynligheden for at opnå hæmatologisk remission højere).

Efter intravenøs injektion krydser lægemidlet dårligt BBB, hvorfor det bør administreres intratekalt til personer med neuroleukæmi.

Under påvirkning af nukleotidaser omdannes det aktive element til en aktiv variant i sund knoglemarv, såvel som i blast leukæmiceller. Det aktive derivat underkastes derefter metaboliske processer med dannelse af inaktive komponenter (hovedsageligt i levervæv og også i mindre grad i blodet med væv). Forholdet mellem deoxycytidinkinase og cytidindeaminase-værdier (involveret i cytarabins metabolisme) er meget vigtigt, fordi det hjælper med at identificere cellulær følsomhed over for lægemidler.

Cirka 13% af stoffet syntetiseres med valleprotein (inden for 0,005-1 mg/l).

Ved højhastighedsinfusion sker udskillelsen af lægemidlet i 2 faser med en halveringstid på først 10 minutter og derefter 1-3 timer. Omkring 80 % af den administrerede dosis af lægemidlet udskilles i løbet af 24 timer via nyrerne (hovedsageligt i form af derivater).

Halveringstiden for lægemidlet fra centralnervesystemets væv er 3-3,5 timer.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Dosering og indgivelse

Behandlingen udføres på et hospital under opsyn af en onkolog, der tidligere har udført behandling for lignende sygdomme. Lægemidlet anvendes i monoterapi eller i kombinationsregimer.

Før behandlingsforløbets start udføres hjerte- og leverfunktionstests samt en kvantitativ blodprøve. Før ordination af et lægemiddel er det nødvendigt at afveje fordelene mod sandsynligheden for risici. Under behandlingscyklussen udføres en kvantitativ blodprøve dagligt, og det anbefales at registrere serumurinsyreværdier (i tilfælde af hyperurikæmi træffes de nødvendige understøttende foranstaltninger).

Ved brug af lægemidler skal opløsningsmidler omhyggeligt vælges (især til intratekale injektioner). Ved administration af store doser må der ikke anvendes opløsningsmidler, der indeholder konserveringsmidler. Det er nødvendigt at administrere en saltvandsopløsning af NaCl eller 5% glukose.

Ved højhastighedsinfusioner tolererer patienter høje doser af Alexan ret godt sammenlignet med lavhastighedsinfusioner (dette skyldes hurtige metaboliske processer og kort eksponering ved hurtig infusion). Klinisk set blev der ikke fundet nogen fordele ved den hurtige administrationstype i forhold til den langsomme.

Det kan administreres intravenøst (infusion eller injektion) eller intratekalt eller subkutant. Ved subkutan injektion er dosis 0,02-0,1 g/m2, ^afhængigt af indikationerne.

Doseringsstørrelser for forskellige lidelser.

Opnåelse af remission i tilfælde af leukæmi.

For at opnå remission i dette tilfælde er det nødvendigt at anvende intermitterende eller langvarig behandling.

Ved en lang cyklus anvendes en bolusmetode – 2 mg/kg pr. dag (10-dages forløb). Hvis der ikke er noget resultat (og toksisk effekt), kan dosis øges til 4 mg/kg pr. dag – indtil der opnås remission, eller tegn på toksicitet opstår.

Infusioner administreres i en dosis på 0,5-1,0 mg/kg af lægemidlet pr. dag (infusionsvarigheden er maksimalt 24 timer). Efter 10 dage kan dosis øges til 2 mg/kg; en sådan behandling fortsættes, indtil der opnås remission, eller der opstår toksiske manifestationer.

I tilfælde af en afbrudt cyklus administreres 3-5 mg/kg af lægemidlet intravenøst pr. dag (5 dage). Derefter tages en 2-9 dages pause, og en ny cyklus udføres. Med et sådant skema udføres behandlingen, indtil der opnås remission, eller der udvikles toksicitet.

Knoglemarven begynder at restituere sig cirka inden for dag 7-64 (i gennemsnit sker dette inden dag 28). Lægemidlets volumen kan øges, hvis der ikke er nogen terapeutisk effekt og toksicitet. Varigheden og hyppigheden af cyklusser beregnes afhængigt af det kliniske billede og værdierne for funktionel knoglemarvsaktivitet.

Efter opnåelse af remission er det nødvendigt at udføre vedligeholdelsesprocedurer - 1-2 intravenøse eller intramuskulære injektioner om ugen i en enkelt dosis på 1 mg/kg.

Terapi for NHL.

Voksne får en række forskellige behandlinger, der omfatter flere forskellige kemoterapeutiske midler.

For børn anvendes også en kombineret metode, der tager hensyn til tumorens histologiske type og fase. Kun den behandlende læge kan vælge dosis.

Brug af store portioner.

Hvis der kræves høje doser, administreres det ofte via intravenøs infusion med 2-3 g/m2 ⁽ varighed – 1-3 timer) med 12-timers intervaller. Cyklussen er 4-6 dage.

Intratekal administration af medicin.

Lægemidlet anvendes på denne måde i monoterapi eller i kombination med hydrocortison og methotrexat. Dosis vælges under hensyntagen til sygdommens type (det skal tages i betragtning, at i tilfælde af fokal ødelæggelse af centralnervesystemet på grund af leukæmi kan intratekal administration af lægemidlet være ineffektiv, hvorfor strålebehandling anbefales i sådanne situationer).

Ved intratekal administration ligger dosisintervallet normalt inden for 5-75 mg/m2 ⁽ i gennemsnit 30 mg/m2 ⁾. Alexan bør anvendes én gang hver 4. dag, indtil et normalt niveau af cerebrospinalvæske er opnået. Doserne vælges under hensyntagen til effekten af den tidligere behandling, symptomernes sværhedsgrad og lægemidlets tolerabilitet.

Når indikatorerne forbedres, bør behandlingen fortsættes. Hvis det er nødvendigt at fortynde medicinen til intratekale injektioner, kan kun konserveringsfri saltvandsopløsning NaCl anvendes.

Særlige kategorier af patienter, der er under behandling.

I tilfælde af problemer med nyrernes sekretoriske aktivitet eller leverfunktionen bør lægemidlet anvendes med ekstrem forsigtighed. Der forventes en højere sandsynlighed for toksicitet hos disse patienter ved behandling med høje doser.

Personer over 65 år bør nøje overvåge deres blodfunktion, da deres tolerance over for lægemidlet er nedsat. Om nødvendigt ordineres der støttende foranstaltninger, og behandling med store doser er kun tilladt efter en vurdering af alle mulige risici.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Brug Alexana under graviditet

Hvis det er nødvendigt at bruge Alexan i 1. trimester, bør risikoen for komplikationer hos fosteret tages i betragtning, og det bør vurderes, om det er tilrådeligt at udføre behandling og opretholde den nuværende graviditet.

Muligheden for negativ indvirkning på fosteret eksisterer i 2. og 3. trimester, men i disse perioder er den mindre intens end i 1. trimester.

Der er information om fødslen af sunde babyer hos patienter, der brugte lægemidlet under graviditet, men sådanne nyfødte kræver konstant lægeligt tilsyn.

Både kvinder og mænd skal bruge meget effektive præventionsmidler under behandlingen og i seks måneder efter dens afslutning.

Ved brug af cytarabin (især i kombination med alkylerende midler) er der risiko for undertrykkelse af kønskirtlerne og udvikling af amenoré og azoospermi.

Lægemidlet er ikke blevet testet på gravide kvinder, men cytarabin er teratogent hos nogle dyr.

Under testene blev der født raske babyer, som blev overvåget, indtil de var 7 år gamle (de fleste af dem var fri for sygdom, men et af børnene døde af gastroenteritis 80 dage efter fødslen, og derudover havde nogle andre sygdom).

Teoretisk set kan der ved systemisk brug af lægemidlet i 1. trimester opstå defekter i de distale zoner af lemmerne med deres deformation, og derudover kan der forekomme deformation af ørerne. Samtidig kan introduktion af cytarabin til gravide kvinder forårsage anæmi, trombocytopeni, pancyto- eller leukopeni, samt eosinofili, hyperpyreksi, sepsis, ændringer i EBV-værdier, forhøjede IgM-værdier og død hos nyfødte i den neonatale fase.

Der er ingen information om lægemidlets udskillelse i modermælk. Hvis Alexan er nødvendig, bør amning ophøre i behandlingsvarigheden.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Kontraindikationer

Alexan bør ikke anvendes til personer, der for nylig har brugt myelosuppressiva til behandling (undtagen i situationer, hvor administration af lægemidlet er nødvendigt for at redde liv).

Vigtigste kontraindikationer:

• trombocytopeni eller leukopeni, såvel som anæmi af ikke-malign ætiologi (knoglemarvsaplasi), undtagen i situationer, hvor lægemidler administreres i henhold til strenge indikationer;
• cytarabinrelateret overfølsomhed;
• infektioner i den aktive fase og den akutte fase.

Forsigtighed ved brug af medicinen er påkrævet i følgende situationer:

• svækket lever- eller nyrefunktion (fordi dette øger sandsynligheden for at udvikle neurotoksicitet);
• høje blastcelletællinger eller store tumorer (på grund af den høje sandsynlighed for hyperurikæmi);
• tilstedeværelsen af sår (det er nødvendigt konstant at overvåge sygdommens fremskridt for hurtigt at opdage udviklingen af blødning).

Levende vacciner bør ikke gives til en patient, der behandles med Alexan. Kørsel er også forbudt under behandlingen.

[ 12 ]

Bivirkninger Alexana

Sværhedsgraden af bivirkninger og toksicitet forbundet med cytarabin afhænger af dosisstørrelsen. Patienter oplever ofte undertrykkelse af hæmatopoietisk funktion og bivirkninger relateret til mave-tarmkanalen, når de behandles med lægemidlet.

Indførelsen af terapeutiske doser kan fremkalde fregner, pankreatitis, lokale symptomer og epidermale udslæt. Colitis (med påvisning af latent blod) og peritonitis blev observeret under kompleks behandling.

Derudover kan du forvente følgende bivirkninger:

• infektiøse eller invasive infektioner: lungebetændelse, sepsis eller flegmone i injektionsområdet med forskellig lokalisering af skaden, fremkaldt af aktiviteten af virus, bakterier, saprofytter og parasitter med svampe (infektioner er forbundet med en svækkelse af immunsystemet under behandling og kan have både lav intensitet og potentielt dødelig fare);
• blodsygdomme: trombocytopeni, granulocytopeni, leukopeni eller reticulocytopeni, samt anæmi, blødning og megaloblastose;
• lidelser i det kardiovaskulære system: perikarditis, arytmi, brystsmerter og kardiomyopati;
• CNS-lidelser: neuritis, svimmelhed eller hovedpine. Brug af store doser kan resultere i cerebellar og cerebral dysfunktion, herunder forvirring, polyneuropati, nystagmus og anfald. Kvadriplegi eller paraplegi, såvel som nekrotiserende leukoencefalopati, kan forekomme efter intratekal brug. Sandsynligheden for neurotoksicitet er højere ved intratekal brug, såvel som ved en kombination af neurotoksiske behandlinger og store doser cytarabin;
• problemer med synsfunktionen: hæmoragisk konjunktivitis (med svie og smerter i øjenområdet, fotofobi, forringet syn og tåreflåd) og keratitis. Ved intratekal administration kan synstab forekomme. For at forhindre hæmoragisk konjunktivitis anvendes lokale kortikosteroider;
• luftvejsforstyrrelser: RDS (pludseligt opstået), lungebetændelse, lungeødem, dyspnø, ondt i halsen og interstitiel pneumonitis;
• Mave-tarmlæsioner: appetitløshed, sår i mund eller spiserør, betændelse i slimhinderne, stomatitis, kvalme, diarré, sår i anorektalområdet, opkastning, smerter i underlivet og dysfagi. Samtidig kan nekrotiserende colitis, øsofagitis, perforation i mave-tarmkanalen, cystisk intestinal pneumatose, peritonitis og opkastning forekomme ved administration af medicinsk væske.
• urinvejsforstyrrelser: urinretention eller -forstyrrelser og også nyresvigt;
• subkutant lag og epidermis: erytem, sår, bulløs dermatitis, urticaria, vaskulitis, svie og smerter i fødder og håndflader, alopeci, hyperpigmentering og eksokrin neutrofil hidradenitis;
• problemer med lever- og galdevejssystemet: leverdysfunktion, forhøjede leverenzymer og gulsot;
• andre symptomer: rhabdomyolyse, hyperurikæmi, ledsmerter, hypertermi, smerter i brystbenet eller musklerne og tromboflebitis på injektionsstedet;
• allergiske manifestationer: angioødem eller anafylaksi.

Bivirkninger af lægemidlet omfatter også et fald i polymorfonukleære granulocytter og blodplader. Hvis de falder signifikant, bør behandlingen suspenderes eller helt seponeres.

Hos mænd kan Alexan forårsage uhelbredelig infertilitet, hvorfor kryopræservering af sæd er nødvendig, før behandlingen påbegyndes.

Udvikling af cytarabinsyndrom.

Ved en sådan lidelse forekommer smerter i muskler og knogler, svaghed, hypertermi, konjunktivitis og makulopapulære udslæt. Syndromet kan udvikle sig 6-12 timer efter injektionen. Ofte elimineres syndromet ved hjælp af GCS. Hvis tilstanden forbedres, fortsættes behandlingen med en kombination af lægemidlet og GCS, og hvis der ikke er noget resultat, seponeres medicinen helt.

Særlige manifestationer ved administration af store doser af lægemidler:

• blodskader: udvikling af pancytopeni (også alvorlig);
• gastrointestinale lidelser: leverabces, tarmperforation, nekrose ledsaget af tarmobstruktion, peritonitis, leversygdom med hyperbilirubinæmi og levervenetrombose;
• synsforstyrrelser: toksisk effekt på hornhinden;
• problemer med kardiovaskulær funktion: fatal kardiomyopati;
• Systemiske tegn: nystagmus, ataksi, tremor, koncentrationsbesvær, dysartri og koma.

Overdosis

Overdosering af lægemidlet undertrykker knoglemarvsaktiviteten, hvilket forårsager kraftig blødning, neurotoksiske læsioner og potentielt dødelige infektioner.

Intravenøs administration af 12 infusioner (60 minutter hver) med 12 timers intervaller i en enkelt dosis på 4,5 g/m2 ^forårsagede uhelbredelig og dødelig skade på centralnervesystemet.

I tilfælde af forgiftning er det nødvendigt at stoppe behandlingen og udføre understøttende procedurer (herunder transfusion af fuldblod eller blodplademasse, og sammen med dette antibiotikabehandling).

I tilfælde af utilsigtet overdosis under intratekal brug udføres CSF-drænage ledsaget af udskiftning af isotonisk NaCl.

Hæmodialyse kan reducere serumniveauerne af cytarabin, men der er ingen information om dialyses effekt ved cytarabinforgiftning.

Cytarabin har ingen modgift.

[ 16 ]

Interaktioner med andre lægemidler

Cytarabin er i stand til at øge den cytotoksiske og immunsuppressive aktivitet af myelosuppressive midler og onkolytiske lægemidler, såvel som strålebehandling i kombinationsprocedurer. Den komplekse behandlingsmetode kan kræve ændringer i lægemiddeldosering.

Lægemidlet svækker effektiviteten af grundstoffet 5-fluorocytosin betydeligt. Disse lægemidler kan ikke kombineres.

Alexan ændrer digoxins ligevægtsplasmaværdier, men påvirker ikke niveauet. Det anbefales at skifte til digitoxin under brug af cytarabin.

In vitro-forsøg viser, at lægemidlet reducerer effekten af gentamicin ved Klebsiella pneumoniae-infektioner. I tilfælde af sådanne læsioner og behov for cytarabin bør muligheden for at ændre antibiotikabehandlingen overvejes.

Lægemidlet svækker virkningerne af flucytosin.

Lægemidlet svækker immunresponset, hvilket teoretisk set kan føre til dødelige infektioner i tilfælde af vaccination med levende vacciner. Under brug af cytarabin er kun inaktiverede vacciner tilladt, men det skal tages i betragtning, at deres effektivitet er svækket.

Lægemidlet må ikke kombineres med andre opløsninger (undtagen infusionsmidler, der tilbydes som opløsningsmidler).

Fysisk inkompatibilitet er bemærket med lægemidler som oxacillin, nafcillin, insulin med 5-fluorouracil, heparin, natriummethylprednisolonsuccinat og methotrexat med benzylpenicillin.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Opbevaringsforhold

Alexan må opbevares ved temperaturer på højst 25 °C.

Holdbarhed

Alexan kan anvendes inden for en periode på 2 år fra lægemidlets fremstillingsdato.

Hvis der anvendes et opløsningsmiddel (5% glukose eller isotonisk NaCl), opretholdes lægemidlets stabilitet i 4 dage (ved 2-8 °C) eller 24 timer (ved 10-25 °C).

Væsken bevarer sin mikrobiologiske renhed i 24 timer (temperatur 2-8 °C) eller 12 timer (temperatur 10-25 °C).

Ansøgning til børn

Der findes ingen præcise oplysninger om sikkerheden ved lægemidlets administration i pædiatri. Der findes oplysninger om forekomsten af forsinket, ascenderende lammelse i progressiv form hos børn med myelocytisk leukæmi, der fik lægemidlerne administreret i kombination, hvilket i sidste ende førte til døden.

Analoger

Analoger af lægemidlet er medicinerne Cytarabin og Cytosar med Cytastadin.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]