Årsager og patogenese af hæmofili

Den umiddelbare årsag til hæmofili A og B er en mutation af genet i regionen af den lange q27-q28-arm på X-kromosomet. Omkring 3/4 af patienter med hæmofili har en familiehistorie med hæmoragisk syndrom hos slægtninge, og hos omkring 1/4 er der ingen sporbar arv af sygdommen, og i sådanne tilfælde antages en spontan mutation af gener i X-kromosomet.

Hæmofili er arvelig X-bundet. Alle døtre af personer med hæmofili er obligate bærere af de unormale gener; alle sønner er raske. Sandsynligheden for, at sønnen af en bærermor vil have hæmofili, er 50%, og sandsynligheden for, at hendes datter bliver bærer af sygdommen, er også 50%.

Hæmofili kan ramme piger født af en mand med hæmofili og en kvindelig bærer, såvel som dem med Turners syndrom. Hos kvindelige bærere kan der forekomme blødninger under menstruation, fødsel, operationer og skader.

Hæmofilis patogenese. Mangel på plasmakoagulationsfaktorer (VIII, IX, XI) forårsager en forstyrrelse i den interne koagulationsforbindelse til hæmostase og forårsager en forsinket hæmatomlignende blødning.

Koncentrationen af faktor VIII og IX i blodet er lav (henholdsvis 1-2 mg og 0,3-0,4 mg pr. 100 ml eller ét faktor VIII-molekyle pr. 1 million albuminmolekyler), men i fravær af en af dem aftager blodets koagulationsevne i sin første fase langs den eksterne aktiveringsvej meget kraftigt eller forekommer slet ikke.

Human faktor VIII er et stormolekylært protein med en masse på 1.120.000 dalton, bestående af et antal underenheder med en masse fra 195.000 til 240.000 dalton. En af disse underenheder har koagulationsaktivitet (VIII: K); en anden har aktiviteten af von Willebrand-faktor, som er nødvendig for deres adhæsion til den beskadigede vaskulære væg (VIII: VWF); antigenaktiviteten afhænger af to yderligere underenheder (VIII: Kag og VIII: VBag). Syntesen af underenheder af faktor VIII forekommer forskellige steder: VIII: VWF - i det vaskulære endotel, og VIII: K, sandsynligvis, i lymfocytter. Det er blevet fastslået, at et enkelt molekyle af faktor VIII indeholder flere underenheder af VIII: VWF. Hos patienter med hæmofili A er aktiviteten af VIII: K kraftigt reduceret. Ved hæmofili syntetiseres unormale faktorer VIII eller IX, som ikke udfører koagulationsfunktioner.

Genet, der koder for syntesen af begge proteiner relateret til koagulation (VIII: K, VIII: Kag), er lokaliseret på X-kromosomet (Xq28), mens genet, der bestemmer syntesen af VIII: VWF, er på kromosom 12. Gen VIII: K blev isoleret i 1984; det er det største af de kendte humane gener og består af 186 tusind baser. Det er blevet bekræftet, at hæmofili hos cirka 25% af patienterne er en konsekvens af spontan mutation. Mutationsfrekvensen for hæmofili A er 1,3x10, og for hæmofili B er den 6x10. Hæmofili B-genet er fikseret på den lange arm af X-kromosomet (Xq27); hæmofili C - på det 4. kromosom, nedarvet autosomalt.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]