Uden piller og immundæmpning: verdens første β-celletransplantation til behandling af diabetes

I et unikt tilfælde modtog en 42-årig mand med en 37-årig historie med svær type 1-diabetes en transplantation af genetisk modificerede ø-β-celler fra en donor uden at tage en eneste dråbe immunsuppressive midler. Forskere fra Sverige og Norge brugte CRISPR-Cas12b til at fjerne vigtige HLA I- og II-markører og øgede derefter ekspressionen af "ikke-selv" CD47, så cellerne ville "fusionere" med modtagerens væv og undgå både adaptiv og medfødt afstødning. Undersøgelsen er offentliggjort i NEJM.

Hvordan var det arrangeret?

1. Isolering og redigering

• Donorøceller blev "knust" til enkelte β-celler.
• CRISPR-Cas12b "slog ud" B2M- og CIITA-generne (grundlaget for HLA-I og HLA-II).
• Lentiviral transduktion indsatte CD47-genet i cellerne og blokerede angreb fra makrofager og NK-celler.
• Det endelige UP421-produkt indeholdt ~86% HLA I-negative, 100% HLA II-negative og næsten 50% CD47-forstærkede celler.

2. Transplantation

• 79,6 millioner redigerede β-celler blev injiceret intramuskulært i underarmsmusklen - 17 små "perle"-injektioner langs fibrene.
• Patienten fik ikke steroider, anti-CD3 eller cyclosporin.

3. Immunitetskontrol

• Konventionelle (ikke-redigerede) øceller og dobbelte knockouts fremkaldte potente T-celle- og medfødte responser: peakaktivitet på dag 7-21, et tydeligt IgM→IgG-skift og cytotoksicitet i en PBMC+serumcocktail.
• Hypoimmune (HIP) celler overlevede 12 uger uden tegn på afstødning, antistoffer eller cytotoksicitet.

4. Gendannelse af bugspytkirtelfunktionen

• Ved uge 0 var C-peptid fraværende, men 4-12 uger efter transplantationen udviklede patienten en glukoseafhængig stigning i C-peptid ved fødeindtag.
• Samtidig faldt EHD med 42%, og den daglige dosis af eksogent insulin blev justeret opad for at forhindre "hyperspikes" og beskytte det nye transplantat.
• PET-MR bekræftede overlevelsen og vaskulariseringen af "øerne" i musklen.

Sikkerhed og bivirkninger

Over 12 uger blev der kun registreret 4 bivirkninger (mild tromboflebitis og håndparæstesi), hvoraf ingen var alvorlige eller relateret til de genetisk modificerede celler.

Undersøgelsens betydning

• Verdens første person til at modtage en hypoimmun allogen øtransplantation uden immunsuppression.
• Overekspression af CRISPR-Cas12b + CD47 har vist sig at beskytte mod T-celler, NK-celler, makrofager og antistoffer.
• Klinisk gennemførlighed er blevet bekræftet: stabil og fysiologisk udskillelse af insulin fra transplanterede celler.

"Dette er et bevis på, at genetisk modificerede 'usynlige' β-celler kan redde patienter fra livslange piller og immundæmpende midler," kommenterer Dr. Johan Schön.

Næste skridt

Ved at øge celledosis til et niveau, der giver fuldstændig insulinuafhængighed, og forlænge observationsperioden, kan en række af sådanne transplantationer give en reel chance for en "kur" for millioner af mennesker med type 1-diabetes i fremtiden.