Tau-protein viser uventede fordele ved at reducere hjerneskade

En undersøgelse foretaget af forskere ved Baylor College of Medicine og Ian and Dan Duncan Neurological Research Institute på Texas Children's Hospital viste, at proteinet Tau, der er kendt for at være en nøglefaktor i udviklingen af adskillige neurodegenerative sygdomme, herunder Alzheimers, også har en positiv funktion i hjernen. Tau reducerer neuronskader forårsaget af overskydende reaktive iltarter (ROS) eller frie radikaler og fremmer sund aldring. Undersøgelsen blev offentliggjort i tidsskriftet Nature Neuroscience.

"ROS er naturlige biprodukter af forskellige cellulære funktioner i kroppen. Mens lave niveauer af ROS er gavnlige, er overskydende niveauer skadelige for cellerne, fordi de forårsager dannelsen af toksiske former af andre molekyler, hvilket fører til oxidativ stress, herunder peroxiderede lipider," sagde hovedforfatter Dr. Lindsay Goodman, en postdoc i Dr. Hugo Bellens laboratorium. "Neuroner er særligt modtagelige for oxidativ stress og vil blive ødelagt, hvis niveauerne af peroxiderede lipider ikke kontrolleres korrekt."

Lipiddråber beskytter hjernen mod oxidativ skade

Der er voksende beviser for, at vores hjerner har udviklet adskillige neurobeskyttende strategier til at bekæmpe ROS-induceret skade.

En sådan strategi, opdaget af Bellens team i 2015, er, at neuroner eksporterer disse giftige peroxiderede lipider til nærliggende gliaceller, som derefter sekvestrerer dem i lipiddråber til opbevaring og fremtidig energiproduktion. "Denne proces fjerner og neutraliserer effektivt disse giftige lipider," bemærkede Goodman. "I den aktuelle undersøgelse undersøgte vi taus rolle i dannelsen af lipiddråber i gliaceller."

Holdet fandt ud af, at normalt endogent tau i fluer er nødvendigt for dannelsen af lipiddråber i gliaceller og for beskyttelse mod ROS i neuroner. Tilsvarende er tau nødvendigt for dannelsen af lipiddråber i gliaceller fra rotter og mennesker.

Selvom ekspressionen af normalt humant Tau var tilstrækkelig til at genoprette dannelsen og modningen af lipiddråber i gliaceller hos fluer, der manglede nativt Tau, var gliaceller ude af stand til at danne lipiddråber som reaktion på ROS i neuroner, når dette humane Tau-protein bar mutationer forbundet med øget risiko for Alzheimers sygdom.

Dette tyder på, at mutationer i Tau kan reducere proteinets normale evne til at forhindre oxidativ stress, udover at forårsage den proteinophobning, der er typisk for sygdommen, som beskrevet i tidligere studier. Samlet set understøtter disse data en ny neurobeskyttende rolle for Tau i bekæmpelsen af ROS-relateret toksicitet.

Yderligere sygdomssammenhænge blev fundet ved hjælp af flue- og rottemodeller af Tau-inducerede tilstande, hvor humant Tau-protein med mutationer blev overudtrykt i gliaceller. I disse scenarier observerede forskerne igen defekter i gliacellelipiddråber og celledød som reaktion på ROS i neuroner. Dette viste, at Tau er en dosisfølsom regulator af gliacellelipiddråber, og at for meget eller for lidt af det kan være skadeligt.

"Ved at afsløre en overraskende ny neurobeskyttende rolle for tau åbner undersøgelsen døren for potentielle nye strategier til at bremse, vende og behandle neurodegenerative sygdomme," sagde Bellen, korresponderende forfatter til artiklen. Han er professor i molekylærbiologi og genetik ved Baylor og har Duncan NRI-professoratet i neurogenetik. Bellen er også March of Dimes-professor i embryonisk biologi ved Baylor.

I modsætning til sin sædvanlige "negative" rolle i neurodegenerative sygdomme, viser denne undersøgelse, at tau også spiller en positiv rolle i gliaceller, hvor det hjælper med at binde giftige lipider, reducere oxidativ skade og dermed beskytte hjernen. Men i fravær af tau eller i nærvær af defekte tau-proteiner går denne beskyttende effekt tabt, hvilket fører til udvikling af sygdomme.