Studie afdækker 'molekylær lim', der fremmer dannelse og stabilisering af hukommelse

Uanset om det er vores første besøg i zoologisk have eller det øjeblik, vi lærte at cykle, har vi barndomsminder, der varer hele livet. Men hvad er det, der får disse minder til at vare så længe?

En undersøgelse offentliggjort i tidsskriftet Science Advances af et internationalt forskerhold har afsløret det biologiske grundlag for langtidshukommelse. Den centrale opdagelse var rollen af molekylet KIBRA, der fungerer som en "lim" for andre molekyler og dermed cementerer dannelsen af minder.

"Tidligere forsøg på at forstå, hvordan molekyler lagrer langtidshukommelser, har fokuseret på de enkelte molekylers individuelle handlinger," forklarer Andre Fenton, professor i neurovidenskab ved New York University og en af de ledende forskere. "Vores undersøgelse viser, hvordan disse molekyler interagerer med hinanden for at sikre, at minderne lagres permanent."

"En bedre forståelse af, hvordan vi lagrer vores minder, vil bidrage til fremtidige bestræbelser på at studere og behandle hukommelsesrelaterede lidelser," tilføjer Todd Sacktor, professor ved SUNY Downstate Health Sciences og en af de ledende forskere.

Det har længe været kendt, at neuroner lagrer information i mønstre af stærke og svage synapser, som bestemmer forbindelsen og funktionen af neurale netværk. Molekylerne i synapser er imidlertid ustabile, idet de konstant bevæger sig rundt i neuroner, slides op og udskiftes inden for timer eller dage, hvilket rejser spørgsmålet: hvordan kan hukommelser være stabile over år eller årtier?

I musemodellen fokuserede forskerne på rollen af KIBRA, et protein der udtrykkes i nyrerne og hjernen, hvis genetiske varianter er forbundet med både god og dårlig hukommelse. De undersøgte, hvordan KIBRA interagerede med andre molekyler, der er vigtige for hukommelsesdannelse, i dette tilfælde proteinkinase Mzeta (PKMzeta). Dette enzym er et nøglemolekyle til at styrke normale synapser hos pattedyr, men det nedbrydes efter et par dage.

Eksperimenter har vist, at KIBRA er det "manglende led" i langtidshukommelsen, idet det fungerer som et "permanent synaptisk mærke" eller lim, der binder sig til stærke synapser og PKMzeta, samtidig med at det undgår svage synapser.

"Når hukommelsen dannes, aktiveres de synapser, der er involveret i processen, og KIBRA placeres selektivt ved disse synapser," forklarer Sacktor, professor i fysiologi, farmakologi, anæstesiologi og neurovidenskab ved SUNY Downstate. "PKMzeta binder sig derefter til KIBRA-synapsemærket og holder disse synapser stærke. Dette gør det muligt for synapserne at klæbe til den nydannede KIBRA og tiltrække mere nydannet PKMzeta."

Mere specifikt viser deres eksperimenter, beskrevet i en artikel i Science Advances, at brud på KIBRA-PKMzeta-forbindelsen sletter gamle minder.

Tidligere undersøgelser har vist, at tilfældige stigninger i PKMzeta i hjernen forbedrer svage eller falmende hukommelser, hvilket var forvirrende, fordi det ville virke på tilfældige steder. Den vedvarende synaptiske tagging fra KIBRA forklarer, hvorfor ekstra PKMzeta forbedrede hukommelsen ved kun at virke på de steder, der var markeret af KIBRA.

"Mekanismen bag vedvarende synaptisk tagging forklarer for første gang disse fund, som har kliniske implikationer for neurologiske og psykiatriske hukommelsesforstyrrelser," sagde Fenton, som også er ved NYU Langone Medical Centers Institut for Neurovidenskab.

Artiklens forfattere bemærker, at undersøgelsen bekræfter et koncept, der blev introduceret i 1984 af Francis Crick. Sacktor og Fenton påpeger, at hans hypotese til at forklare hjernens rolle i lagring af hukommelse på trods af konstante cellulære og molekylære ændringer er mekanismen bag "Theseus' skib" - et filosofisk argument fra græsk mytologi, hvor nye planker erstatter gamle for at understøtte "Theseus' skib" gennem årene.

"Mekanismen bag vedvarende synaptisk tagging er analog med, hvordan nye brædder erstatter gamle brædder for at opretholde Theseus' skib på tværs af generationer, og tillader minder at vare i årevis, selvom de proteiner, der understøtter hukommelsen, udskiftes," siger Sacktor.

"Francis Crick forudsagde intuitivt denne mekanisme for Theseus' skib, og forudsagde endda proteinkinasens rolle. Men det tog 40 år at opdage, at komponenterne var KIBRA og PKMzeta, og at finde ud af den mekanisme, hvorved de interagerer."