"Stam"-T-celler kan være årsag til colitis ulcerosa

Forskere ved La Jolla Institute for Immunology (LJI) har opdaget, at en usædvanlig population af T-celler kan forårsage skadelig inflammation hos mennesker med ulcerøs colitis, en autoimmun sygdom, der beskadiger tyktarmen.

Deres nye undersøgelse, der for nylig er blevet offentliggjort i tidsskriftet Nature Immunology, er den første, der viser en sammenhæng mellem "stam"-T-celler og ulcerøs colitis hos patienter.

"Vi har identificeret en population af T-celler, der kan være vigtige for sygdom og bidrage til tilbagefald hos patienter med colitis ulcerosa," siger LJI-professor Pandurangan Vijayanand, MD, PhD, som ledede studiet sammen med professor Mitchell Kronenberg, PhD.

Forskerne håber at kunne målrette denne T-cellepopulation med lægemiddelbehandling i fremtiden. "Disse celler kan være et meget vigtigt mål for behandling af colitis ulcerosa og måske andre autoimmune sygdomme," siger Kronenberg.

Forskning i oprindelsen af colitis ulcerosa

T-celler hjælper normalt kroppen med at bekæmpe patogener såsom vira og bakterier. Ved autoimmune sygdomme angriber T-celler fejlagtigt sundt væv. Hos patienter med colitis ulcerosa forårsager T-celler kronisk betændelse i tyktarmen, hvilket fører til alvorlig vævsskade og potentielt farlige komplikationer. Omkring halvdelen af patienterne reagerer på behandling, men tilbagefald er meget almindelige.

I den nye undersøgelse kombinerede LJI-teamet deres ekspertise inden for immunologi, cellebiologi og genomik for at besvare et vigtigt spørgsmål: Hvor kommer alle disse skadelige T-celler fra?

Almindelige T-celler interagerer med deres mål (såsom virale antigener) og bliver med tiden dysfunktionelle eller dør endda, når de stimuleres igen. Kroppen ønsker, at T-cellerne nedgraderer deres aktivitet eller dør efter at have udført deres arbejde for at forhindre unødvendig inflammation.

Men T-stamceller har fundet en måde at forny sig selv på. "Disse celler kan forny sig selv og give anledning til stamceller såvel som virkelig patogene celler," siger Kronenberg.

Et kendetegn ved nogle stamceller og T-stamceller er TCF1-genet, som kontrollerer ekspressionen af mange andre gener. Tidligere undersøgelser har vist, at disse T-stamceller er almindelige i dyremodeller af autoimmune sygdomme, herunder diabetes og colitis ulcerosa.

Da forskerne undersøgte de gener, der udtrykkes af disse T-stamceller, fandt de, at TCF1-genet var et signaturtræk, der adskilte disse celler fra andre typer T-celler.

Detaljeret undersøgelse af patienter

LJI-forskere studerede tyktarmsvævsprøver fra patienter med colitis ulcerosa. De undersøgte nøje transkriptomerne af T-celler for at bestemme, hvilke gener der var aktive i disse celler.

Dette gjorde det muligt for forskerne at identificere forskellige undertyper af T-celler i det berørte væv. Hos patienter med colitis ulcerosa var der en stor population af stam-T-celler i tyktarmen, især i betændte områder.

Denne korrelation betød ikke nødvendigvis, at stamceller forårsagede sygdommen. For at finde ud af, om de var synderen, vendte forskerne sig mod dyremodeller og undersøgte genomerne af T-celler i tarmene hos mus med colitis. De fandt ud af, at stamcellerne sandsynligvis var forstadier til flere typer patogene T-celler.

Forskerne viste også, at de kunne fremkalde colitis ulcerosa ved gentagne gange at injicere T-stamceller i raske mus. Disse cellers evne til at opretholde patogent potentiale illustrerer deres "stam"-funktion.

Forskerne modificerede derefter nogle af stam-T-cellerne til at være langt mindre stamceller ved at slette TCF1-genet. Da de overførte disse celler til musemodeller af colitis ulcerosa, havde musene færre patogene T-celler.

Musedataene styrkede ideen om, at disse stamceller kan være ansvarlige for at opretholde ulcerøs colitis og forårsage tilbagefald hos mennesker.

"I en musemodel af colitis kunne vi vise, at T-stamceller er nødvendige for at opretholde sygdommen," siger Kronenberg. "Disse celler kan være den faktor, der kontinuerligt opretholder inflammation ved gentagen antigenstimulering."

Forskerne understreger, at de nuværende resultater er grundlæggende videnskabelige opdagelser. "De kræver omfattende validering, før de kan føre til terapeutiske interventioner hos mennesker," siger Vijayanand.

Vijayanand er særligt interesseret i at studere T-stamceller hos patienter med colitis ulcerosa, der får tilbagefald, samtidig med at han forsker i at målrette disse celler i fremtiden.

Kronenberg håber, at forskningen vil føre til nye behandlinger for colitis ulcerosa, der vil hjælpe flere patienter og reducere risikoen for tilbagefald. Han mener, at ny forståelse af T-stamceller også kan bidrage til at kaste lys over oprindelsen af andre autoimmune sygdomme.