Semaglutid reducerer hjerterisikoen hos overvægtige og fede personer uden diabetes

For nylig blev der offentliggjort et studie i tidsskriftet Diabetes Care, hvor en gruppe forskere vurderede de kardiovaskulære effekter af semaglutid i henhold til baseline-niveauer af glykeret hæmoglobin (HbA1c) og ændringer i HbA1c-niveauer i en forudbestemt analyse, Semaglutide Effects on Cardiovascular Outcomes in People With Overweight or Obesity (SELECT).

Øgede forekomster af kardiovaskulære hændelser observeres under overgangen fra normoglykæmi til diabetes, hvor høje fastende glukoseniveauer og dysglykæmi er uafhængige prædiktorer for negative udfald. Høje glukoseniveauer bidrager til udviklingen af koronararteriesygdom, perifer arteriel sygdom, slagtilfælde og hjertesvigt. Det er vigtigt at sænke glukoseniveauerne inden for målområdet for at reducere kardiovaskulær risiko. Selvom livsstilsændringer, metformin og thiazolidinedioner forbedrer risikofaktorerne, har de ikke reduceret forekomsten af kardiovaskulære hændelser hos patienter med prædiabetes. GLP-1 (Glukagonlignende peptid-1) receptoragonister og natrium-glukose-cotransporter 2-hæmmere (SGLT2i) har reduceret forekomsten af kardiovaskulære hændelser hos patienter med type 2-diabetes og kardiovaskulær sygdom gennem mekanismer, herunder reduktion af inflammation og forbedring af risikofaktorer. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at forstå mekanismerne og effektiviteten i forskellige glykæmiske populationer.

SELECT-studiet var en multicenter, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret evaluering af virkningerne af ugentlig 2,4 mg semaglutid sammenlignet med placebo på kardiovaskulære hændelser hos personer med kardiovaskulær sygdom, som var overvægtige eller fede uden diabetes. Studiet blev godkendt af regulerende og etiske myndigheder. Deltagerne skulle være mindst 45 år gamle, have et kropsmasseindeks (BMI) på 27 kg/m² eller højere og have etableret kardiovaskulær sygdom. Patienter med præeksisterende diabetes, højt HbA1c, nylig brug af antidiabetika, svær hjertesvigt, nyresvigt, nylige kardiovaskulære hændelser eller planlagt revaskularisering blev ekskluderet.

Deltagerne blev randomiseret til at få semaglutid eller placebo, hvor dosis gradvist blev øget til 2,4 mg. HbA1c-niveauer blev målt ved baseline, uge 20 og årligt, kategoriseret i henhold til anbefalinger fra American Diabetes Association (ADA) og International Diabetes Advisory Committee.

Studiet omfattede 17.604 deltagere, hvoraf 8.803 fik semaglutid og 8.801 fik placebo. Deltagerne var jævnt fordelt på tværs af HbA1c-undergrupper ved baseline: 33,5 % havde en HbA1c <5,7 %, 34,6 % havde en HbA1c på 5,7 % til <6,0 %, og 31,9 % havde en HbA1c på 6,0 % til <6,5 %. Baseline-karakteristika var ens på tværs af behandlingsgrupperne inden for hver HbA1c-undergruppe. Deltagere med højere HbA1c-niveauer ved baseline havde højere alder, højere BMI og taljeomkreds og var mere tilbøjelige til at have kronisk hjertesvigt, hypertension og fedtleversygdom. De var også mere tilbøjelige til at tage lipidsænkende lægemidler, diuretika og antitrombotiske midler.

Den gennemsnitlige opfølgningsvarighed og eksponering for semaglutid eller placebo var sammenlignelige på tværs af HbA1c-grupperne. Semaglutid reducerede oddsene for MACE (større uønskede kardiovaskulære hændelser) uden signifikante forskelle mellem HbA1c-undergrupperne. Hazard ratioerne for MACE var henholdsvis 0,82, 0,77 og 0,81 for den laveste og højeste HbA1c-undergruppe. Cox-regression viste ingen tendens i behandlingseffekt ved baseline HbA1c-niveau. Reduktionen i kardiovaskulære hændelser var konsistent på tværs af alle endepunkter, herunder udvidet MACE, individuelle MACE-komponenter, koronar revaskularisering, hjertesvigt, hospitalsindlæggelser og besøg på skadestuen for hjertesvigt.

Reduktionen i total dødelighed var signifikant i undergruppen med den højeste baseline HbA1c (6,0 % til <6,5 %), med en hazard ratio på 0,64. Procentdelen af kardiovaskulære hændelser var samlet set højest i undergruppen med den højeste HbA1c i begge behandlingsgrupper. For eksempel forekom MACE hos 7,7 %, 7,8 % og 8,5 % af placebobehandlede deltagere og 6,4 %, 6,1 % og 7,0 % af semaglutidbehandlede deltagere i undergrupperne med henholdsvis den laveste og højeste HbA1c. Selvom den relative reduktion i hændelser var konsistent, var den absolutte forskel større for dem med højere baseline HbA1c.

Sensitivitetsanalyser ved hjælp af den behandlingsbaserede tilgang viste lignende, omend stærkere, resultater. Interaktionen for total dødelighed mellem HbA1c-undergrupper var ikke signifikant i den behandlingsbaserede analyse. Der var ingen signifikant interaktion i behandlingseffekten mellem HbA1c-ændringsundergrupperne. Hazard ratioerne for MACE var 0,83 for forbedret HbA1c, 0,84 for uændret HbA1c og 0,55 for forværret HbA1c i analysen inden for studiet. I den behandlingsbaserede analyse var hazard ratioerne henholdsvis 0,79, 0,71 og 0,27. Samlet set oplevede 54 % af deltagerne, der fik semaglutid, et fald i HbA1c på mindst 0,3 procentpoint, mens 86 % af deltagerne, der fik placebo, ikke oplevede en signifikant ændring i HbA1c, hvilket begrænsede analysens styrke på grund af skæv fordeling og et lille antal hændelser i nogle undergrupper.

I SELECT-studiet reducerede semaglutid risikoen for kardiovaskulære hændelser hos overvægtige eller fede personer med præeksisterende kardiovaskulær sygdom, uanset baseline HbA1c. Hændelsesraterne var lavere hos normoglykæmiske deltagere, men den relative risikoreduktion var ensartet på tværs af HbA1c-grupperne. Ændringer i HbA1c medførte ikke reduktioner i kardiovaskulære hændelser. Fordelene ved semaglutid er sandsynligvis relateret til dets pleiotrope effekter, såsom vægttab og forbedringer i kardiovaskulære risikofaktorer, ud over glukosereduktion. Disse resultater tyder på, at de kardiovaskulære fordele ved semaglutid strækker sig over hele det glykæmiske spektrum, inklusive personer med normal HbA1c og uden signifikante forbedringer i HbA1c.