LM11A-31-lægemiddel bremser udviklingen af Alzheimers sygdom i forsøg

I et nyligt studie offentliggjort i tidsskriftet Nature Medicine gennemførte forskere et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret fase 2a-studie for at undersøge sikkerheden og effekten af LM11A-31 i behandlingen af Alzheimers sygdom (AD) gennem modulering af p75 neurotrofinreceptoren (p75NTR).

Sent debuterende Alzheimers sygdom er den mest almindelige form for demens, karakteriseret ved synaptisk svigt, degeneration og tab af nerveceller. Selvom de to førende lægemidler til behandling af Alzheimers sygdom er målrettet mod akkumulering af unormale amyloid-β- eller tau-proteiner, adresserer de kun en del af patofysiologien. En anden tilgang involverer målretning af receptorer og signalnetværk, der påvirker grundlæggende biologiske signalveje. Prækliniske studier viser, at modulering af p75NTR med et nyt lille kemisk molekyle, LM11A-31, reducerer synaptisk tab forårsaget af amyloid og unormal tau.

Beskrivelse af undersøgelsen

I dette randomiserede kliniske forsøg undersøgte forskerne, om LM11A-31 kunne bremse udviklingen af Alzheimers sygdom ved at modulere p75NTR hos mennesker.

Studiedeltagerne fik LM11A-31 orale kapsler i doser på 200 mg og 400 mg eller placebo i forholdet 1:1:1 til 242 patienter med mild til moderat astma i 26 uger. Deltagerne havde biologisk bekræftet Alzheimers sygdom (cerebrospinalvæskeamyloid β protein 42 (Aβ42) niveau under 550 ng/L eller Aβ42:β40 forhold under 0,89) diagnosticeret i henhold til McKhann-kriterierne med Mini-Psychiatric Examination (MMSE) scorer på 18 til 26, Geriatric Depression Scale (GDS) scorer under 5,0, modificeret Hachinski Ischemic Scale (HIS) scorer ≤ 4,0, formel uddannelse ≥ 8 år og tidligere kognitiv tilbagegang ≥ 6 måneder.

Berettigede deltagere havde taget acetylkolinesterasehæmmere (AChEI'er) eller partielle NMDA-receptorantagonister i ≥ 3 måneder før studiestart. De tog ikke ulovlige stoffer såsom antipsykotika, benzodiazepiner, antiepileptika, beroligende midler, centralt aktive antihypertensiva, nootropika (undtagen ginkgo biloba) eller opioidholdige smertestillende midler.

Studiets primære resultat var sikkerhed og tolerabilitet, vurderet ved hjælp af Columbia Suicidal Thoughts and Behavior Severity Rating Scale (C-SSRS), vitale tegn, blodtryk og hæmatologiske parametre. Strukturel magnetisk resonansbilleddannelse (cMRI), fluorodeoxyglucose positronemissionstomografi (FDG-PET) og cerebrospinalvæske (CSF) biomarkører blev brugt til at vurdere sekundære kognitive resultater. AD-målinger omfattede Thr181-fosforyleret tau, totalt tau-protein, Aβ40, Aβ42 og AChE-aktivitet. Teamet brugte en skræddersyet neuropsykologisk test til at vurdere sekundære kognitive resultater ved baseline, uge 12 og 26.

Forskningsresultater

Undersøgelsen viste, at LM11A-31 var sikkert og veltolereret uden væsentlige sikkerhedsproblemer. De mest almindelige bivirkninger omfattede hovedpine, diarré, eosinofili og nasopharyngitis, hvor gastrointestinale problemer og eosinofili var de primære årsager til seponering. Der var flere seponeringer i 400 mg-gruppen sammenlignet med 200 mg- og placebogrupperne. MR-scanning viste ingen sikkerhedsproblemer, herunder amyloidrelaterede abnormiteter. Der var ingen signifikante forskelle i kognitive scorer eller amyloidabnormiteter mellem de to behandlingsgrupper.

A. Tovejs blandede modelanalyse af kovarians undersøgte interaktioner mellem behandling (lægemiddel eller placebo) og tid (før eller efter behandling). En ensidig t-kontrastanalyse, der undersøgte interaktionshypotesen (lægemiddel bremser progression sammenlignet med placebo), viste, at LM11A-31-behandling bremsede longitudinel degeneration (venstre panel) og glukosehypometabolisme (højre panel) i lægemiddelgruppen (cMRI, n = 127; PET, n = 121) sammenlignet med placebogruppen (cMRI, n = 66; PET, n = 62). Voxler, der viser denne interaktion, er vist ved en ukorrigeret tærskel på P < 0,05 (magenta) på en populationsspecifik kortikal overflade. Venstre og højre hemisfære er vist i henholdsvis øverste og nederste rækker. Hjerneområder, der viser interaktioner, der ikke er i overensstemmelse med hypotesen, er vist i figur 7 i de supplerende data.
B. Samlet antal voxels i foruddefinerede sårbare AD-hjerneområder (samlet areal af cirkeldiagrammer), der enten viser en interaktion i overensstemmelse med hypotesen (magenta) eller en interaktion i overensstemmelse med hypotesen (gul) i hver billeddannelsesmodalitet (cMRI, venstre panel; FDG PET, højre panel) ved stadig mere liberale tærskler på ukorrigeret P < 0,01 og P < 0,05. Monte Carlo-simuleringer viste, at forholdet mellem voxels, der viste effekter i overensstemmelse med hypotesen versus inkonsistente med hypotesen, var signifikant højere end dem, der observeredes baseret på tilfældigt genererede data for både cMRI og PET (P < 0,001 for hver modalitet; tosidet test).

LM11A-31 reducerede effektivt stigningen i CSF Aβ42 og Aβ40 sammenlignet med placebogruppen. Lægemidlet viste også en reduktion i den mediane årlige procentvise ændring i den præsynaptiske proteinbiomarkør SNAP25 og et fald i den postsynaptiske biomarkør NG, hvilket indikerer en afmatning af tabet af præsynaptiske og postsynaptiske forbindelser. LM11A-31 reducerede også stigningen i YKL40, hvilket førte til et fald i MMSE-scorer og en stigning i ADAS-Cog-13-scorer. Lægemidlet reducerede også tab af grå substans i frontallappen og den posteriore parietale cortex samt et fald i glukosemetabolismen i områder som entorhinal cortex, temporal cortex, hippocampus, insular cortex og præfrontal cortex.

Konklusion

Undersøgelsen konkluderede, at modulering af p75NTR af LM11A-31 er egnet til større kliniske forsøg. LM11A-31 opfyldte det primære sikkerhedsendepunkt og blev godt tolereret hos patienter med mild til svær Alzheimers sygdom. Resultaterne indikerer behovet for yderligere undersøgelser med længere behandlingsvarigheder for at evaluere små molekylers potentiale til at regulere p75NTR som en sygdomsmodificerende terapi ved Alzheimers sygdom. Undersøgelsen viste, at LM11A-31 signifikant påvirkede adskillige biomarkører, herunder Aβ40, Aβ42, SNAP25, NG og YKL40, hvilket indikerer en afmatning af den patologiske progression. Fremtidige undersøgelser kan evaluere yderligere indikatorer for glial sundhed.