Lægemiddellignende hæmmer viser lovende resultater i forebyggelse af influenza

De nuværende influenzamediciner rammer kun virussen, når den allerede har etableret en infektion, men hvad nu hvis et lægemiddel kunne forhindre infektion i første omgang? Nu har forskere ved Scripps Institute og Albert Einstein College of Medicine udviklet lægemiddellignende molekyler, der kan gøre netop det, nemlig at forstyrre den første fase af en influenzainfektion.

Disse hæmmere blokerer virussen fra at trænge ind i kroppens åndedrætsceller ved specifikt at målrette hæmagglutinin, et protein på overfladen af influenza A-vira. Resultaterne, der er offentliggjort i tidsskriftet Proceedings of the National Academy of Sciences, repræsenterer et vigtigt skridt fremad i udviklingen af et lægemiddel, der kan forebygge influenzainfektion.

"Vi forsøger at målrette den allerførste fase af influenzainfektion, da det ville være bedre at forhindre infektion i første omgang, men disse molekyler kan også bruges til at hæmme spredningen af virussen efter infektion," siger hovedforfatter af studiet, Ian Wilson, DPhil, professor i strukturel biologi ved The Scripps Institute.

Hæmmerne kræver yderligere optimering og testning, før de kan evalueres som antivirale midler hos mennesker, men forskerne siger, at molekylerne i sidste ende kan hjælpe med at forebygge og behandle sæsonbestemte influenzainfektioner. Og i modsætning til vacciner behøver hæmmerne sandsynligvis ikke at blive opdateret hvert år.

Forskerne har tidligere identificeret et lille molekyle, F0045(S), med begrænset evne til at binde sig til og hæmme H1N1-influenzavirus.

"Vi startede med at udvikle et højkapacitets hæmagglutinin-bindingsassay, der gjorde det muligt for os hurtigt at screene store biblioteker af små molekyler og fandt den ledende forbindelse F0045(S) ved hjælp af denne proces," sagde hovedforfatter af studiet Dennis Wolan, ph.d., seniorforsker ved Genentech og tidligere lektor ved The Scripps Institute.

I dette studie søgte teamet at optimere den kemiske struktur af F0045(S) for at skabe molekyler med bedre lægemiddellignende egenskaber og en mere specifik evne til at binde sig til virussen. Til at begynde med brugte Wolan-laboratoriet "SuFEx klikkemi", udviklet af den dobbelte nobelpristager og medforfatter K. Barry Sharpless, PhD, til at skabe et stort bibliotek af kandidater med forskellige variationer af den originale F0045(S)-struktur. Ved at scanne dette bibliotek identificerede forskerne to molekyler - 4(R) og 6(R) - med overlegen bindingsevne sammenlignet med F0045(S).

Wilsons laboratorium skabte derefter røntgenkrystalstrukturer af 4(R) og 6(R) bundet til influenzahæmagglutininproteinet for at identificere molekylernes bindingssteder, mekanismerne bag deres overlegne bindingsevne og områder til forbedring.

"Vi viste, at disse inhibitorer binder sig meget tættere til det virale hæmagglutinin-antigen end det oprindelige hovedmolekyle," siger Wilson. "Ved hjælp af klikkemi udvidede vi faktisk forbindelsernes evne til at interagere med influenza ved at få dem til at målrette yderligere lommer på antigenets overflade."

Da forskerne testede 4(R) og 6(R) i cellekultur for at bekræfte deres antivirale egenskaber og sikkerhed, fandt de, at 6(R) var ugiftig og havde mere end 200 gange forbedret antiviral aktivitet i celler sammenlignet med F0045(S).

Endelig anvendte forskerne en målrettet tilgang til yderligere at optimere 6(R) og udvikle forbindelse 7, som viste endnu bedre antiviral aktivitet.

"Dette er den mest potente småmolekylære hæmagglutininhæmmer, der er udviklet til dato," sagde hovedforfatter af studiet, Seiya Kitamura, der arbejdede på projektet som postdoc ved The Scripps Institute og nu er adjunkt ved Albert Einstein College of Medicine.

I fremtidige studier planlægger teamet yderligere at optimere forbindelse 7 og teste hæmmeren i dyremodeller af influenza.

"Med hensyn til potens vil det være vanskeligt at forbedre molekylet, men der er mange andre egenskaber, der skal overvejes og optimeres, såsom farmakokinetik, metabolisme og vandopløselighed," siger Kitamura.

Da de hæmmere, der er udviklet i dette studie, kun er rettet mod H1N1-influenzastammer, arbejder forskerne også på at udvikle lignende hæmmere til andre influenzastammer, såsom H3N2 og H5N1.