Kroniske infektioner i sigtekornet: kan en mikrobe forårsage Alzheimers?

Forskere under ledelse af Randy Brutkiewicz har offentliggjort en gennemgang i Trends in Neurosciences, der tilbyder klare kriterier og en køreplan for at afgøre, om kroniske infektioner rent faktisk kan forårsage Alzheimers sygdom (AD). Artiklen, "Hvad skal der til for at bevise, at en kronisk infektion er en årsagssammenhæng i Alzheimers sygdom?" besvarer et længe debatteret spørgsmål: Er sammenhænge mellem mikrober og AD tilstrækkelige til at nå niveauet af bevist årsagssammenhæng?

Hvorfor er dette vigtigt?

I løbet af de seneste årtier er der blevet gjort adskillige observationer om påvisning af forskellige mikroorganismer i hjernen hos patienter med Alzheimers sygdom: herpes simplex-virus (HSV-1), bakteriepatogenet Porphyromonas gingivalis fra mundhulen, svampe og andre. Men indtil videre har ingen hypotese opnået status som bevist - primært på grund af manglen på solide epidemiologiske og eksperimentelle data.

Foreslåede beviskriterier

Forfatterne tilpasser Kochs klassiske postulater til den moderne virkelighed inden for neurodegenerative sygdomme og foreslår en seks-trins køreplan:

1. Robust association
   – Udvælgelse af store kohorter, hvor tilstedeværelsen af mikroorganismen i CNS (ved biopsi eller biomarkører) pålideligt korrelerer med tidlige stadier af AD.

2. Tidsserie
   - Langsigtede prospektive studier, der viser, at infektioner i hjerneceller eller perifere områder går forud for kognitiv tilbagegang.

3. Biologisk mekanisme
   - En klar beskrivelse af, hvordan et specifikt patogen udløser patologiske kaskader af AD: β-amyloid-aggregering, tau-proteinfosforylering, kronisk neuroinflammation.

4. Eksperimentel verifikation
   ― In vivo reproduktionsmodeller (f.eks. transgene mus), hvor patogeninokulering resulterer i AD-lignende ændringer og adfærdsdefekter.

5. Patologireversibilitet
   - Antiinfektive eller vaccineinterventioner, der forebygger eller delvist reverserer udviklingen af AD-patologi i prækliniske og kliniske forsøg.

6. Generaliserbarhed
   - Multicenter randomiserede forsøg med forskellige populationer og forskellige infektionsveje (nasal, hæmatogen, perifer) bør give sammenlignelige resultater.

Vigtigste udfordringer

• En række potentielle patogener: HSV-1, P. gingivalis, specifikke svampe og endda "mikrobielle kvartetter" kan være involveret.
• Infektionsformer: latent persistens i neuroner vs. perifer kronisk infektion med penetration i CNS.
• Målinger og biomarkører: Der er behov for standardiserede metoder til at detektere patogener i hjernevæv, cerebrospinalvæske (CSF) og blod, samt pålidelige neuroimaging-signaturer.

Forfatternes udtalelser

"Vi benægter ikke den vigtige rolle, som aldring, genetik og metabolisme spiller i Alzheimers sygdom," understreger Randy Brutkiewicz. "Men for at den infektionsmæssige hypotese kan opnå bevist status, kræves en seriøs styrkelse af det epidemiologiske og eksperimentelle grundlag."

"Hovedmålet er at bringe neurologer, mikrobiologer og klinikere sammen for at udvikle strenge, reproducerbare protokoller og evidenskriterier," tilføjer Wei Cao, medforfatter til anmeldelsen.

Forfatterne fremhæver følgende vigtigste resultater og anbefalinger:

• Behovet for prospektive kohorter
  "Kun langtidsstudier, der sporer infektion længe før kliniske manifestationer af demens, vil være i stand til at etablere en tidsmæssig sammenhæng mellem infektion og Alzheimers sygdom," bemærker Randy Brutkiewicz.

• Fokus på biologiske mekanismer
  "Det er vigtigt at forstå præcis, hvordan patogener udløser β-amyloid-aggregering og tau-fosforylering – uden en klar mekanisme vil enhver sammenhæng kun forblive korrelationel," tilføjer Wei Cao.

• Verifikation i dyremodeller
  "Standardiserede in vivo-modeller er nødvendige, hvor podning af et specifikt patogen reproducerer AD-patologi og kognitive defekter," understreger Julia Kim.

• Kliniske forsøg med interventioner
  "Hvis en infektiøs rolle bekræftes, vil næste skridt være at teste vacciner eller antimikrobielle midler for at forebygge eller bremse udviklingen af Alzheimers sygdom," konkluderer medforfatter Maria Ramos.

Denne gennemgang giver en klar køreplan for at teste mikrobers rolle i Alzheimers sygdom og opfordrer det videnskabelige samfund til at koordinere tværfaglige forskningsindsatser. Hvis den infektionsmæssige hypotese bekræftes, kan det radikalt ændre tilgangene til forebyggelse og behandling af Alzheimers sygdom, lige fra tidlig screening for kroniske infektioner til udvikling af antiinfektive behandlinger og vacciner.