Hvordan nikotinamid og grøn te "udløser" selvrensning ved Alzheimers sygdom

Forskere fra GeroScience Institute (RA Santana, JM McWhirt, GJ Brewer og kolleger) fandt, at guanosintrifosfat (GTP)-mangel i aldrende neuroner forstyrrer fjernelsen af giftige β-amyloidplakker, og en kombination af nikotinamid og polyphenolen EGCG fra grøn te genopretter GTP-lagre, "nulstiller" endocytose og autofagi og beskytter celler mod død. Undersøgelsen er offentliggjort i tidsskriftet GeroScience.

Hvorfor er dette vigtigt?

Ved Alzheimers sygdom (AD) ophobes aggregater af β-amyloid (Aβ) i hjernen, hvilket forstyrrer synapser og fører til neuronal død. Indtil nu har de fleste terapeutiske bestræbelser haft til formål at ødelægge Aβ direkte eller beskytte neuroner mod de tilhørende toksiske virkninger. Nyt arbejde åbner op for en alternativ vej: at justere neuronernes energibalance for at genoprette deres evne til at rense sig selv.

GTP-mangel hæmmer clearance

• GTP's rolle: Ud over ATP er GTP nødvendigt for funktionen af GTP-aktive GTPaser (f.eks. Rab7, Arl8b), der regulerer intracellulær transport og fago-/endocytose.
• Aldersrelaterede ændringer: Med aldring og i den transgene 3×Tg-AD musemodel falder mængden af frie GTP-lagre i hippocampale neuroner, hvilket forstyrrer Rab7- og Arl8b-funktionen og blokerer autofagisk flux.

Laboratorieforskning

1. GEVAL-sensor: Ved hjælp af den genetisk programmerede GEVAL-sensor målte forskerne GTP/GDP-niveauer i levende neuroner i realtid. I gamle celler var GTP/GDP-forholdet 40-50 % lavere end i unge celler.

2. Modulering af fago- og endocytose:

   • Rapamycin (en autofagistimulator) reducerede uventet GTP yderligere, hvilket forværrede energikrisen og accelererede celledød.

   • Bafilomycin (en lysosomal fusionshæmmer) øgede GTP, men blokerede clearance, hvilket også skadede neuroner.

3. Tilbage til ungdommen ved hjælp af molekyler:

• Inkubation af ældede neuroner i 16 timer med 2 mM nikotinamid (NAD⁺-forløber) og 2 µM EGCG fra grøn te genoprettede GTP-niveauerne til niveauerne i unge celler.
• Dette resulterede i aktivering af Rab7-medieret endocytose og Arl8b-afhængig autofagi, hvilket resulterede i:
  • Signifikant fjernelse af intracellulære Aβ-aggregater,
  • Forbedring af neuronal overlevelse med 30-40%,
  • Reduktion af oxidative stressmarkører (proteinnitrering).

Forfattercitater

"Vi har vist, at aldersrelateret GTP-mangel i neuroner ikke er en irreversibel del af aldring, men et behandlingsbart mål. Gendannelsen af dens egenskaber 'genstarter' bogstaveligt talt fagocytose og endocytose, hvilket gør det muligt for cellerne at slippe af med toksiner på egen hånd," kommenterer studieleder Dr. Ricardo Santana.

"EGCG og nikotinamid anvendes allerede i klinikken, og det er nu klart, hvordan deres kombination direkte kan påvirke neuronal proteostase og potentielt bremse eller endda vende progressionen af AD," tilføjer medforfatter professor James McWhirt.

Forfatterne fremhæver især tre hovedpunkter:

1. GTP-mangel som et reversibelt mål
   "Tidlige stadier af Alzheimers sygdom synes at være karakteriseret ved et funktionelt underskud i GTP-energi snarere end fuldstændig neuronal død," bemærker Dr. Ricardo Santana. "Ved at genoprette GTP 'nulstiller' vi i bund og grund de cellulære selvrensende mekanismer og giver neuroner en chance for at overleve."

2. Synergien mellem nikotinamid og EGCG
   "Nikotinamid er involveret i NAD⁺-regenerering og understøtter indirekte GTP-biosyntese, mens EGCG aktiverer antioxidantveje via Nrf2," forklarer professor James McWhirt. "Deres kombination havde en overraskende kraftfuld effekt på genoprettelsen af autofagi og endocytose."

3. Hurtig vej til klinikken
   "Begge komponenter er allerede i klinisk brug og har en gunstig sikkerhedsprofil," tilføjer Dr. Grant Brewer. "Dette åbner op for en reel mulighed for at teste hos patienter med tidlige symptomer for at bekræfte vores foreløbige resultater og hurtigt gå videre til behandling."

Udsigter til klinisk anvendelse

• Tilgængelige ingredienser: Nikotinamid og EGCG er opført som sikre fødevaretilsætningsstoffer, hvilket letter overgangen til kliniske forsøg.
• Forsøgsprogram: Forskere planlægger pilotstudier hos patienter i de tidlige stadier af Alzheimers sygdom for at evaluere dosering, behandlingsvarighed og tolerabilitet.
• Nye terapeutiske mål: Gendannelse af neuronal GTP-energi kan supplere eksisterende tilgange målrettet mod Aβ- og tau-patologi og skabe omfattende behandlingsstrategier.

Konklusion: Denne undersøgelse identificerer GTP-energimangel som en central reversibel årsag til ophobning af giftigt protein og foreslår en molekylær "nøgle" - en kombination af nikotinamid og EGCG - til at genoprette neuronal selvrensning og beskytte mod neurodegeneration.