Undersøgelse af inflammatoriske proteiner giver forslag til behandlingsstrategier for pulmonal hypertension

For det meste gør vores immunsystem et fantastisk stykke arbejde med at beskytte os mod infektioner og holde vores kroppe velfungerende. Men nogle gange kan immunsystemet forværre tingene. Som et eksempel viste en nylig undersøgelse foretaget af japanske forskere, at et naturligt forekommende immunsystemprotein kan spille en nøglerolle i udviklingen af en uhelbredelig form for lungesygdom.

I et studie, der blev offentliggjort sidste måned i tidsskriftet PNAS, rapporterede forskere fra National Cardiovascular Institute (NCVC), at et inflammatorisk protein kaldet IL-6 aktiverer visse immunceller ved pulmonal hypertension, hvilket forværrer de tilhørende symptomer.

Pulmonal hypertension er en sjælden og invaliderende tilstand, hvor arterierne i lungerne bliver forsnævrede eller blokerede. Dette forårsager symptomer som vejrtrækningsbesvær, træthed, besvimelse og i fremskredne stadier endda hjertesvigt og død.

"Der findes i øjeblikket ingen kur mod pulmonal hypertension, så tilgængelige behandlinger har til formål at reducere symptomer og forbedre livskvaliteten," forklarer hovedforfatter Tomohiko Ishibashi.

"Nylige undersøgelser har vist, at IL-6 spiller en rolle i udviklingen af pulmonal hypertension og kan være et nyttigt mål for behandling. Der er dog opnået modstridende resultater ved hjælp af forskellige musemodeller, hvilket skaber usikkerhed om effektiviteten af denne tilgang."

For at løse dette problem brugte forskerne en musemodel, hvor IL-6-receptorkomponenten menes kun at være forstyrret i glatte muskelceller, men også kan deaktiveres i andre celletyper, for at finde ud af, hvilke specifikke celler der blev påvirket af IL-6-signalering.

"Overraskende nok fandt vi, at ekspressionen af IL-6-receptorkomponenten blev forstyrret i en bred vifte af blodcelleforløbere," forklarer seniorforfatter Yoshikazu Nakaoka.

"Under normale forhold udtrykkes receptoren stærkest af CD4-positive T-celler, og dens deletion i disse celler hæmmede signifikant udviklingen og progressionen af pulmonal hypertension hos mus."

Forskerne slettede derefter genet, der koder for IL-6 hos rotterne. Holdet fandt ud af, at uanset om rotternes pulmonale hypertension var forårsaget af hypoxi, kemikalier eller en kombination af begge, gjorde sletning af IL-6 rotterne resistente over for de patologiske ændringer, der er forbundet med pulmonal hypertension.

Utilsigtet Cre-rekombination i alle hæmatopoietiske afstamningsceller i SM22α-Cre-mus. Kilde: Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI: 10.1073/pnas.2315123121

Behandling af IL-6-defekte rotter med lægemidler, der i øjeblikket anvendes til behandling af patienter med pulmonal hypertension, forbedrede symptomerne yderligere og reducerede skader på både lunger og hjerte.

"Vores resultater viser, at kombinationen af IL-6-hæmmere med nuværende lægemidler til behandling af pulmonal hypertension kan reducere symptomer og forbedre patienters livskvalitet," siger Ishibashi.

I betragtning af den nuværende mangel på effektive behandlinger for pulmonal hypertension giver resultaterne af dette studie håb for udviklingen af nye terapeutiske strategier i fremtiden. Selvom et nyligt klinisk forsøg med et anti-IL-6-receptorantistof gav skuffende resultater, er det fortsat potentielle tilgange at målrette IL-6 i specifikke celletyper og påvirke de endelige virkninger af IL-6-signalering.