Gennembrud i aldringsforskningen: Blokering af IL-11 forlænger livet og forbedrer helbredet

Et nyligt studie offentliggjort i tidsskriftet Nature anvendte musemodeller og forskellige farmakologiske og genetiske tilgange til at undersøge, om proinflammatoriske signaladfærd, der involverer interleukin (IL)-11, som aktiverer signalmolekyler som ekstracellulær signalreguleret kinase (ERK) og mTORC1, er forbundet med dårligt helbred og forkortet levetid.

Forskning viser, at kendetegn ved aldring, såsom inflammation, cellulær senescens og mitokondriel dysfunktion, er forbundet med forstyrrelser i signalveje, der involverer signalmolekyler som ERK, mTORC1, AMP-aktiveret proteinkinase (AMPK) og serin/threoninkinase 11 (STK11). Metabolisk sundhed i aldrende organismer er knyttet til AMPK-mTORC1-aksen, og hæmning af mTOR hos mus har vist sig at forlænge deres levetid.

Studier i dyremodeller såsom frugtfluer, gær og orme har undersøgt levetidsforlængelse. Resultaterne fra disse studier kan dog ikke direkte anvendes på sundhedsforbedring, da levetidsforlængelse ikke er ensbetydende med sundhedsforbedring. Det er derfor vigtigt at undersøge virkningerne af forskellige interventioner på levetid og sundhed separat. Mus er egnede modeller i denne henseende, da de udviser aldringspatologier, der ligner dem hos mennesker.

Kronisk steril inflammation er et kendetegn for et dysfunktionelt immunsystem og et af nøglesymptomerne ved aldring. Interventioner rettet mod proinflammatoriske cytokiner kan have en positiv indvirkning på forventet levetid og livskvalitet.

Forskerne fremsatte en hypotese om, at IL-11, et pro-fibrotisk og proinflammatorisk cytokin, der tilhører IL-6 cytokinfamilien, kan være involveret i patologier forbundet med aldring og forkortet levetid. De baserede denne hypotese på IL-11's rolle i aktivering af ERK-mTORC1- og JAK-STAT3-signalvejene.

Til dette studie anvendte forskerne musemodeller og humane hepatocytkulturer. Primære humane hepatocytter blev dyrket og stimuleret med IL-11 i forskellige tidsperioder. Supernatanter fra disse celler blev anvendt til analyser ved hjælp af et inflammatorisk panel bestående af 92 proteiner.

Humane hjertefibroblaster behandlet med immunoglobulin G (IgG) eller X209, et neutraliserende antistof rettet mod alfa-subenheden af IL11-receptoren (IL11RA), blev også anvendt til højkapacitetsfænotypning.

Tre musestammer blev anvendt til forsøgene: mus med interleukin 11-receptorgenet (IL11RA1) slettet, mus med IL11-genet slettet og mus med EGFP-genet indsat i IL11-genet. Disse mus blev udsat for forskellige behandlinger, såsom IL-11-deletion og administration af anti-IL-11-antistoffer, og blev brugt til at evaluere metaboliske parametre, fysiologiske træk og levetid.

Undersøgelsen viste, at IL-11-ekspressionen var forøget i en række forskellige celle- og vævstyper hos aldrende mus, og at deletion af genet, der koder for IL-11, eller alfa-1-underenheden af IL-11-receptoren, beskyttede musene mod metabolisk tilbagegang, skrøbelighed og multimorbiditet, efterhånden som de blev ældre.

Derudover forbedrede administration af anti-IL-11-antistoffer til mus i alderen 75 uger eller ældre i 25 uger muskelfunktionen, øgede stofskiftet, reducerede niveauer af aldringsbiomarkører og reducerede skrøbelighed. Deletion af IL11-genet øgede musenes levetid med gennemsnitligt 24,9%, og behandling af 75 uger gamle mus med anti-IL-11-antistoffer øgede den gennemsnitlige levetid for hanner og hunner med henholdsvis 22,5% og 25%.

Det blev også observeret, at hæmning af IL-11 signifikant reducerede forekomsten af aldersrelaterede kræftformer og tumorer.

Resultaterne fremhæver den skadelige rolle, som det proinflammatoriske cytokin IL-11 spiller i pattedyrs levetid og livskvalitet. Undersøgelsen viste, at anti-IL-11-antistoffer forbedrede metaboliske parametre og muskelfunktion og reducerede kræftforekomsten hos mus. Disse fund tyder på, at terapeutisk målretning af IL-11 kan være værdifuld i kræftbehandling og behandling af fibrotiske lungesygdomme.