Forskere afslører, hvorfor gentagne tilfælde af denguefeber er mere alvorlige end den primære infektion

Der har været en betydelig stigning i dengue-tilfælde på verdensplan med flere udbrud, hvilket rejser nye spørgsmål om, hvem der har den højeste risiko for alvorlige former for den myggebårne sygdom.

Forekomsten af infektioner er steget med en størrelsesorden i det såkaldte "denguebælte", som omfatter Central- og Sydamerika, Afrika syd for Sahara, Sydøstasien og store dele af det sydlige Stillehav, hvor der findes tætbefolkede øer. Dengue er verdens mest udbredte og hurtigst voksende vektorbårne sygdom, ifølge Verdenssundhedsorganisationen.

Alene i Amerika blev der rapporteret mere end 5,2 millioner tilfælde og mere end 1.000 dødsfald i de første tre måneder af 2024, rapporterede Pan American Health Organization i april, og bemærkede en betydelig stigning sammenlignet med samme periode i 2023.

En lignende situation observeres i andre dengue- ramte områder, hvor manglende vektorbekæmpelse kombineret med globale klimaændringer har ført til en eksplosion af blodtørstige myg, hvor sværme bevæger sig ind i områder, der tidligere blev betragtet som denguefri. Kun hunmyg lever af blod, da de konstant har brug for næringsstofferne derfra til at fodre deres æg.

Nu giver mere end to årtiers dengueovervågning i Thailand svar på mange spørgsmål på et tidspunkt, hvor verden har mest brug for lederskab.

Undersøgelsens resultater viser, hvordan forskellige undergrupper – det virologer kalder undertyper – af denguevirus påvirker den fremtidige risiko for alvorlig infektion. Det har været kendt i årevis, at de, der bliver smittet i efterfølgende udbrud efter en typisk mild første infektion, har en betydelig risiko for alvorlig sygdom med efterfølgende infektioner. Den nye undersøgelse analyserede endelig mere end 15.000 tilfælde for at finde ud af hvorfor.

I en artikel offentliggjort i Science Translational Medicine forklarede et internationalt forskerhold, hvordan fire denguevirus-subtyper - DENV-1, 2, 3 og 4 - påvirker risikoen for gentagne alvorlige infektioner. Disse resultater giver et nyt grundlag for sygdomsovervågning og lægger fundamentet for vaccinationsstrategier, efterhånden som nye denguevacciner bliver tilgængelige.

Holdet fremhævede også, at dengue, en snigende tropisk sygdom, kan forstås i sammenhæng med andre almindelige virussygdomme, der cirkulerer rundt om i verden.

"Virus som SARS-CoV-2 og influenzas evne til løbende at ændre deres genetiske struktur som reaktion på selektivt pres fra befolkningens immunitet komplicerer bekæmpelsesindsatsen," sagde Dr. Lin Wang, hovedforfatter af dengue-undersøgelsen.

"I tilfælde af denguevirus, en arbovirus, der inficerer mere end 100 millioner mennesker hvert år, er situationen endnu mere kompleks," fortsatte Wang. "Mennesker med høje titere af antistoffer mod denguevirus er beskyttet mod infektion og mod at udvikle alvorlig sygdom."

"Imidlertid viste personer med subneutraliserende antistoftitre den højeste risiko for alvorlig sygdom gennem flere hypotetiske mekanismer, herunder antistofafhængig forstærkning," sagde Wang, en forsker ved Institut for Genetik ved University of Cambridge i England.

Dengueinfektion kan være snigende. Nogle patienter, der har haft infektionen, men bliver smittet igen i et efterfølgende udbrud, kan opleve mere alvorlige symptomer anden gang, de får den. Men de fleste undersøgelser af reinfektioner af dengue har behandlet hver serotype som umulig at skelne fra de andre, siger Wang og kolleger, og bemærker, at de genetiske forskelle mellem hver serotype skal vurderes for bedre at forstå de potentielle risici.

For at få et klarere billede undersøgte forskerne hver serotype hos mere end 15.000 patienter for at forstå, hvorfor de første dengueinfektioner typisk er mildere end efterfølgende. Wang arbejdede i samarbejde med to centre i Bangkok, Thailand, flere forskningsinstitutter i USA og et i Frankrig.

For at bestemme, hvordan hver serotype af virussen påvirker risikoen for alvorlig sygdom, analyserede Wang og hans kolleger virussens genetiske data. Holdet undersøgte også hospitalsindlæggelser af denguepatienter for at bestemme, hvilken undertype af virussen der forårsagede deres infektion. Forskerne indsamlede data fra 21 års dengueovervågning, fra 1994 til 2014, på et børnehospital i Bangkok, der dækkede 15.281 tilfælde. Dette gjorde det muligt for dem at identificere gentagne tilfælde og hver viral serotype på tværs af alle infektioner.

Ved hjælp af hospitalsjournaler over pædiatriske patienter fandt forskerne en sammenhæng mellem indlæggelse og den rækkefølge, hvori patienterne blev inficeret med forskellige denguevirus-serotyper. De var også i stand til at bestemme, hvilke kombinationer af virale undertyper der indikerede milde eller alvorlige former for dengue. For eksempel havde personer, der var inficeret med serotyper, der var meget lig hinanden, såsom DENV-3 og DENV-4, eller meget forskellige serotyper, som i tilfældet med DENV-1 og DENV-4, en lavere risiko for alvorlig sygdom, hvis de blev geninficeret.

Patienter inficeret med serotyper, der kun var moderat forskellige, havde dog en højere risiko for alvorlige symptomer ved efterfølgende infektioner. Den højeste risikogruppe i denne kategori omfattede patienter, der først blev inficeret med DENV-2 og derefter inficeret med DENV-1.

Den nye undersøgelse giver klarhed over risikoen ved sygdommen, hvilket kan virke kontraintuitivt for den brede offentlighed. For eksempel udvikler de fleste, der for nylig er blevet smittet med dengue, meget milde symptomer eller slet ingen symptomer. Men for dem, der bliver syge, omfatter de vigtigste symptomer feber, hovedpine, muskelsmerter, kvalme og udslæt, som forværres ved alvorlig infektion.

I mere end et århundrede har et alvorligt anfald af dengue været kendt som "knoglebrudsfeber" på grund af smertens intensitet og de ledsagende muskelspasmer.

Virussen spredes i troperne og subtroperne af myggene Aedes aegypti og Aedes albopictus, som er endemiske i denguebæltet. Men selvom dette bælte, der strækker sig mellem breddegraderne 35 grader nord og 35 grader syd, traditionelt har været hjemsted for denguemyg, siger forskere, at deres udbredelsesområde udvider sig nordpå i takt med at klimaforandringerne fortsætter.

Wang siger i mellemtiden, at den fælles undersøgelse har lagt grundlaget for en bedre forståelse af immunsystemets funktion ved efterfølgende alvorlige dengueinfektioner.

"Disse resultater tyder på, at immunprægning hjælper med at bestemme risikoen for denguesygdom og giver mulighed for at overvåge befolkningens skiftende risikoprofil og kvantificere risikoprofilerne for vaccinekandidater," konkluderede Wang. "Dette vil blive stadig vigtigere, efterhånden som denguevacciner bliver taget i brug."

Resultaterne af arbejdet er beskrevet i detaljer i en artikel offentliggjort i tidsskriftet Science Translational Medicine.