Forskere har opdaget en ny vej til kræftcelledød med kemoterapi

Kemoterapi ødelægger kræftceller. Men den måde, disse celler dør på, synes at være anderledes end hvad man tidligere har forstået. Forskere ved det hollandske kræftinstitut, ledet af Tijn Brummelkamp, har opdaget en helt ny måde, kræftceller dør på: gennem genet Schlafen11.

"Dette er en meget uventet opdagelse. Kræftpatienter er blevet behandlet med kemoterapi i næsten et århundrede, men denne vej til celledød er aldrig blevet observeret før. Hvor og hvornår dette sker hos patienter, skal undersøges yderligere. Denne opdagelse kan i sidste ende få konsekvenser for behandlingen af kræftpatienter." De offentliggjorde deres resultater i tidsskriftet Science.

Mange kræftbehandlinger beskadiger cellernes DNA. Efter for meget irreversibel skade kan cellerne initiere deres egen død. Skolebiologi lærer os, at et protein kaldet p53 tager kontrol over denne proces. p53 sikrer, at beskadiget DNA repareres, men initierer celleselvmord, når skaden bliver for alvorlig. Dette forhindrer celler i at dele sig ukontrolleret og danne kræft.

Overraskelse: Ubesvaret spørgsmål

Det lyder som et idiotsikkert system, men virkeligheden er mere kompliceret. "I mere end halvdelen af tumorerne fungerer p53 ikke længere," siger Brummelkamp. "Hovedspilleren der, p53, spiller ingen rolle. Så hvorfor dør kræftceller uden p53 stadig, når man beskadiger deres DNA med kemoterapi eller strålebehandling? Til min overraskelse var det et ubesvaret spørgsmål."

Hans forskergruppe opdagede derefter, sammen med kollegaen Revuena Agamis gruppe, en hidtil ukendt måde, hvorpå celler dør efter DNA-skade. I laboratoriet injicerede de kemoterapi i celler, hvor de omhyggeligt havde modificeret DNA'et. Brummelkamp siger: "Vi ledte efter en genetisk ændring, der ville gøre det muligt for cellerne at overleve kemoterapi. Vores gruppe har stor erfaring med selektivt at deaktivere gener, hvilket vi fuldt ud kunne udnytte her."

En ny vigtig aktør i celledød. Ved at slukke for gener opdagede forskerholdet en ny vej til celledød, anført af genet Schlafen11 (SLFN11). Hovedforsker Nicolas Boon sagde: "Når DNA beskadiges, slukker SLFN11 for cellernes proteinfabrikker: ribosomerne. Dette lægger enormt pres på disse celler, hvilket fører til deres død. Den nye vej, vi opdagede, omgår p53 fuldstændigt."

SLFN11-genet er ikke nyt inden for kræftforskning. Det er ofte inaktivt i tumorer fra patienter, der ikke reagerer på kemoterapi, siger Brummelkamp. "Vi kan forklare denne sammenhæng nu. Når celler mangler SLFN11, dør de ikke på denne måde som reaktion på DNA-skade. Cellerne vil overleve, og kræften vil fortsætte."

Indvirkning på kræftbehandling

"Denne opdagelse åbner op for mange nye forskningsspørgsmål, hvilket er typisk inden for grundforskning," siger Brummelkamp.

"Vi har demonstreret vores opdagelse i kræftceller dyrket i laboratoriet, men mange vigtige spørgsmål er stadig tilbage: Hvor og hvornår forekommer denne celledødsvej hos patienter? Hvordan påvirker den immunterapi eller kemoterapi? Påvirker den bivirkningerne af kræftbehandlinger? Hvis denne form for celledød også viser sig at være signifikant hos patienter, vil denne opdagelse have konsekvenser for kræftbehandling. Dette er vigtige spørgsmål at udforske yderligere."

At slukke gener, ét ad gangen Mennesker har tusindvis af gener, hvoraf mange har funktioner, som er uklare for os. For at bestemme vores geners roller udviklede forsker Brummelkamp en metode, der bruger haploide celler. Disse celler indeholder kun én kopi af hvert gen, i modsætning til de normale celler i vores kroppe, som indeholder to kopier. Det kan være vanskeligt at håndtere to kopier i genetiske eksperimenter, fordi ændringer (mutationer) ofte kun forekommer i én af dem. Dette gør det vanskeligt at observere virkningerne af disse mutationer.

Sammen med andre forskere har Brummelkamp brugt årevis på at afdække processer, der er kritiske for sygdom, ved hjælp af denne alsidige metode. For eksempel opdagede hans gruppe for nylig, at celler kan producere lipider på en anden måde end tidligere kendt.

De har afdækket, hvordan visse vira, herunder den dødbringende ebolavirus, formår at trænge ind i menneskeceller. De har forsket i kræftcellers resistens over for visse terapier og identificeret proteiner, der fungerer som bremser på immunsystemet, med implikationer for kræftimmunterapi.

I de senere år har hans team opdaget to enzymer, der forblev ukendte i fire årtier, og som viste sig at være afgørende for muskelfunktion og hjerneudvikling.