Forskere har afkræftet den fremherskende teori om tarmtumorers opståen

En undersøgelse ledet af forskere ved Weill Cornell Medical College giver nye beviser for, at de fleste former for kolorektal kræft begynder med tab af tarmstamceller, før de genetiske ændringer, der forårsager kræft, opstår. Resultaterne, der blev offentliggjort den 29. maj i tidsskriftet Developmental Cell, udfordrer en eksisterende teori om, hvordan kolorektal kræft opstår, og tilbyder nye måder at diagnosticere sygdommen på, før den opstår.

"Tyktarmskræft er meget, meget heterogen, hvilket i mange år har gjort det vanskeligt at klassificere disse tumorer til behandling," sagde Dr. Jorge Moscat, seniorforfatter af studiet og Homer T. Hurst III-professor i onkologi i patologi og næstformand for celle- og tumorbiologi ved Institut for Patologi og Laboratoriemedicin ved Weill Cornell Medical College. Denne heterogenitet, de varierende karakteristika hos tumorceller fra patient til patient og inden for den samme tumor, gør behandlingen særligt udfordrende.

Kolorektale tumorer kan opstå fra to typer præcancerøse polypper: konventionelle adenomer og savtakkede adenomer. Konventionelle adenomer blev engang anset for at udvikle sig fra mutationer i normale stamceller, der findes i bunden af krypter, grubelignende strukturer i tarmens slimhinde. Savtakkede adenomer er derimod forbundet med en anden type stamceller med føtale karakteristika, der på mystisk vis optræder i toppen af krypter. Forskere beskrev disse angiveligt forskellige tumordannelsesprocesser som "bottom-up" og "top-down".

"Vi ønskede at fastslå præcis, hvordan disse to kræftveje begynder og udvikler sig, for bedre at forstå deres heterogenitet, efterhånden som kræften skrider frem," sagde studiets medforfatter, Dr. Maria Diaz-Meco, Homer T. Hurst-professor i onkologi i patologi ved Institut for Patologi og Laboratoriemedicin ved Weill Cornell Medical College og medlem af Meyer Cancer Center ved Weill Cornell Medical College. Dette er især vigtigt for savtakkede tumorer, som nogle gange overses af læger på grund af deres oprindeligt flade form, og som senere kan udvikle sig til aggressive kræftformer.

Studiets medforfattere er Dr. Hiroto Kinoshita og Dr. Anjo Martinez-Ordonez, postdoc-stipendiater ved Institut for Patologi og Laboratoriemedicin ved Weill Cornell Medical College.

Afdækning af årsagerne til kolorektal kræft

Forskere har tidligere fundet ud af, at mange kolorektale tumorer hos mennesker af begge typer har unormalt lave niveauer af proteiner kaldet atypisk proteinkinase C (aPKC). Det nye studie undersøgte, hvad der sker, når aPKC-gener inaktiveres i dyremodeller og dyrkede tarmorganoider.

"Vi gik til dette projekt med bottom-up- og top-down-teorier, men blev overraskede over at finde ud af, at begge tumortyper viste tab af tarmstamceller efter inaktivering af aPKC-gener," sagde Dr. Moscat, som også er medlem af Sandra and Edward Meyer Cancer Center på Weill Cornell Medical College.

De karakteristiske apikale stamceller i savtakkede adenomer opstår først, efter at de normale stamceller i bunden af krypterne dør, hvilket bringer hele kryptstrukturen i uorden. "Så normale kræftformer vokser nedefra og op, og savtakkede kræftformer vokser også nedefra og op," sagde Dr. Moscat.

Resultaterne tyder på en ny, samlet model for udviklingen af kolorektal cancer, hvor skader på tarmkrypterne forårsager et fald i aPKC-proteinekspressionen, hvilket fører til tab af normale stamceller i bunden af krypten. Uden disse stamceller kan krypterne ikke regenerere sig. For at overleve kan strukturen enten generere en erstatningspopulation af regenerative stamceller i bunden eller flere føtallignende stamceller i spidsen. Disse erstatningsceller kan derefter føre til kræft.

"Hvis vi bedre kan forstå, hvordan aPKC-proteinekspression reguleres, kan vi muligvis kontrollere og forhindre tumorudvikling samt bedre forstå tumorprogression," sagde Dr. Maria Diaz-Meco.

Holdet studerer nu aPKC-ekspressionsmønstre i humane tumorer på forskellige stadier med håbet om at udvikle molekylære tests, der kan bruges til tidlig tumordetektion, kategorisering af tumorer hos patienter og udvikling af bedre behandlinger.