Forskere har fundet årsagen til og en mulig behandling af en sjælden autoimmun sygdom hos puertoricanere

En sjælden autoimmun sygdom med et svært udtaleligt navn kan ramme mennesker af puertoricansk afstamning gennem en nyopdaget genetisk vej, siger forskere tilknyttet opdagelsen. Fundet, foreslår de, kan en dag hjælpe med genetisk rådgivning og behandling af tilstanden.

Sygdommen kaldes autoimmun polyendokrinopati-candidiasis-ektodermal dystrofi, men læger bruger ofte akronymet APECED. Personer med sygdommen oplever alvorlige autoimmune angreb på de endokrine kirtler, men lidelsen lader sjældent noget væv eller organ uberørt. Patienter er særligt modtagelige for infektioner forårsaget af forskellige arter af Candida, den mest almindelige svampepatogen i verden.

APECED betragtes ikke blot som en sjælden, men også som en potentielt dødelig sygdom, normalt forårsaget af det, der kaldes bialleliske mutationer. Det betyder, at mutationer er til stede i begge kopier af AIRE-genet, hvoraf den ene er arvet fra hver forælder.

En undersøgelse af 104 patienter foretaget af forskere ved Laboratory of Clinical Immunology and Microbiology ved National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) i Bethesda, Maryland, identificerede imidlertid en lille delmængde på 17 patienter med en hidtil ukendt genetisk variant, der forårsager sygdommen. Ud af disse 17 patienter var 15 af puertoricansk afstamning.

Opdagelsen af en ny genetisk mekanisme

"APECED er en livstruende monogen autoimmun sygdom," sagde Dr. Sebastian Ochoa, hovedforfatter af studiet offentliggjort i tidsskriftet Science Translational Medicine. AIRE-genet (fra autoimmunregulator) er den primære genetiske faktor, der er ansvarlig for sygdommen. Men NIAID-teamet opdagede en ny mutation, der driver tilstanden.

Mutationer i AIRE-genet udløser en kaskade af negative begivenheder, hvoraf den mest lumske er spredningen af hyperaktive T-celler. Disse immunceller, der normalt dannes i thymus, kommer ud af den og er klar til destruktiv handling og angriber væv, kirtler og organer.

Symptomer på APECED omfatter hududslæt, hårtab, skiftevis diarré og forstoppelse, nyreproblemer, Addisons sygdom (skade på binyrerne), skade på tandemaljen og forhøjet blodtryk. Tørre øjne og keratitis, som kan føre til blindhed, hvis det ikke behandles, er også almindelige.

I sine senere stadier kan APECED føre til nyresvigt, sepsis og pladecellekarcinom i mund og spiserør. Lidelsen er ret sjælden og rammer 1 ud af 100.000-500.000 mennesker. Blandt finner, sardiniere og iranske jøder er risikoen dog betydeligt højere, nemlig 1 ud af 9.000-25.000.

---

Den puertoricanske forbindelse og den nye mekanisme

Blandt de puertoricanske patienter fandt teamet en unik genetisk variant i det ikke-kodende RNA i AIRE-genet, sandsynligvis relateret til en "grundlæggende variant", der blev bragt til øen fra den spanske provins Cadiz.

"Vores studier har vist, at denne variant er den primære mutationsvariant, der forårsager APECED i den puertoricanske befolkning," skrev Dr. Ochoa.

Forskere opdagede et kryptisk splejsningssted i en af de ikke-kodende introner i AIRE-genet. Dette sted førte til inkluderingen af et pseudoexon - en unormal sekvens, der forstyrrede den normale dannelse af messenger-RNA (mRNA) og førte til dannelsen af et ikke-funktionelt protein.

Potentiel behandling

Ved hjælp af et antisense-oligonukleotid var forskerne i stand til at genoprette normal splejsning og mRNA-produktion. Selvom der er behov for mere forskning, lægger denne opdagelse grundlaget for at udvikle en terapeutisk tilgang.

Konklusion

Ochoas holds forskning giver ny indsigt i genetikken bag APECED, især blandt puertoricanere. Disse resultater kan forbedre genetisk rådgivning, diagnose og behandling af denne sjældne, men ødelæggende sygdom.