Fars tarmmikrobiota påvirker den næste generation

En undersøgelse foretaget af Hacketts gruppe på European Molecular Biology Laboratory (EMBL) i Rom viste, at forstyrrelse af tarmmikrobiomet hos hanmus øger risikoen for sygdom hos deres fremtidige afkom.

Tarmmikrobiomet er det mikrobielle samfund, der lever i mave-tarmkanalen. Det er ansvarligt for at producere enzymer, metabolitter og andre molekyler, der er vigtige for værtens metabolisme og reaktion på miljøet.

Et afbalanceret tarmmikrobiom er derfor vigtigt for pattedyrs sundhed, da det hjælper med at regulere immun- og endokrine systemer. Dette påvirker igen fysiologien af væv i hele kroppen. Der var dog kun lidt viden om tarmmikrobiomets indflydelse på værtens reproduktionsfunktion, og om et ændret faderligt mikrobiom kunne påvirke afkommets helbred.

Hacketts gruppe på EMBL i Rom satte sig sammen med grupperne af Bork og Zimmermann på EMBL i Heidelberg for at besvare dette spørgsmål. Deres resultater, der er offentliggjort i tidsskriftet Nature, viste, at forstyrrelse af tarmmikrobiomet hos hanmus øger sandsynligheden for, at deres afkom vil blive født med lav fødselsvægt og vil have en øget risiko for for tidlig død.

Videregivelse af information til den næste generation

For at undersøge tarmmikrobiomets indflydelse på hannernes reproduktion og deres afkom, ændrede forskerne sammensætningen af mikrober i tarmene hos hanmus ved at behandle dem med almindelige antibiotika, der ikke kommer ind i blodbanen. Dette forårsager en tilstand kaldet dysbiose, hvor det mikrobielle økosystem i tarmen kommer i ubalance.

Forskerne analyserede derefter ændringer i sammensætningen af vigtige testikelmetabolitter. De fandt, at dysbiose hos hanmus påvirkede testiklernes fysiologi, såvel som metabolitsammensætningen og hormonel signalering. I det mindste en del af denne effekt skyldtes ændringer i niveauet af nøglehormonet leptin i blodet og testiklerne hos hanner med induceret dysbiose.

Disse observationer tyder på, at pattedyr har en "tarm-kimlinje-akse", der er en vigtig forbindelse mellem tarmen, dens mikrobiota og kimlinjen.

For at forstå vigtigheden af denne "tarm-kimlinje-akse" for arvelighed, avlede forskerne enten ubehandlede eller dysbiotiske hanner med ubehandlede hunner. Hvalpene af dysbiotiske fædre havde signifikant lavere fødselsvægte og øget dødelighed efter fødslen. Forskellige kombinationer af antibiotika, samt behandling med dysbiose-inducerende afføringsmidler (som også forstyrrer mikrobiotaen), havde lignende virkninger på afkommet.

Det er vigtigt at bemærke, at denne effekt er reversibel. Når antibiotikabehandlingen stoppes, genoprettes fædrenes mikrobiomer. Når mus med genoprettede mikrobiomer parres med ubehandlede hunner, fødes deres afkom med normal vægt og udvikler sig normalt.

"Vi observerede, at de intergenerationelle effekter forsvandt, efter at det normale mikrobiom blev genoprettet. Det betyder, at enhver ændring i tarmmikrobiomet, der kan forårsage intergenerationelle effekter, kan forebygges hos kommende fædre," sagde Peer Bork, direktør for EMBL Heidelberg, som var involveret i undersøgelsen.

"Det næste skridt er at forstå i detaljer, hvordan forskellige miljøfaktorer, såsom lægemidler, herunder antibiotika, kan påvirke faderens kimlinjer og dermed embryonal udvikling."

Aile Denboba, førsteforfatter af artiklen og tidligere postdoc i Hacketts gruppe, nu gruppeleder ved Max Planck Instituttet for Immunologi og Epigenetik i Freiburg, Tyskland, tilføjede: "Undersøgelsen opstod ud fra et ønske om at forstå miljøets indflydelse på fædre ved at betragte tarmmikrobiomet som en bro mellem interaktioner mellem vært og miljø og dermed skabe en tilstrækkelig årsagsmodel til vurdering af sundhedsrisici mellem generationer i komplekse økologiske systemer."

Fædres indflydelse på risikoen for sygdomme under graviditet

I deres arbejde fandt Hackett og kolleger også, at placentadefekter, herunder dårlig vaskularisering og langsom vækst, var mere almindelige i graviditeter med dysbiotiske mænd. De defekte placentaer viste tegn på en almindelig graviditetskomplikation hos mennesker kaldet præeklampsi, hvilket fører til dårlig vækst hos afkommet og er en risikofaktor for en lang række sygdomme senere i livet.

"Vores undersøgelse viser eksistensen af en kommunikationskanal mellem tarmmikrobiomet og reproduktionssystemet hos pattedyr. Desuden øger miljøfaktorer, der forstyrrer disse signaler hos vordende fædre, risikoen for negativ sundhed hos afkommet ved at ændre placentaudviklingen," sagde Jamie Hackett, koordinator for forskningsprojektet og leder af EMBL Rome-gruppen.

"Dette antyder, at hos mus kan fadermiljøet umiddelbart før undfangelsen påvirke afkommets egenskaber uafhængigt af genetisk arv."

"Samtidig fandt vi, at denne effekt kun forekommer i én generation, og jeg må understrege, at der er behov for mere forskning for at undersøge, hvor udbredte disse effekter er, og om de er relevante for mennesker. Der er iboende forskelle, der skal tages i betragtning, når man oversætter musefund til mennesker."

Hackett fortsatte: "Men i betragtning af den udbredte brug af kost- og antibiotikapraksis i den vestlige kultur, som vides at forstyrre tarmmikrobiomet, er det vigtigt at se nærmere på fædres intergenerationelle effekter og hvordan de kan påvirke graviditetsresultater og sygdomsrisiko i befolkningen."