En lovende tilgang til udvikling af p-piller til mænd

I løbet af de sidste 60 år er verdens befolkning steget mere end 2,6 gange. Denne vækst fortsætter – prognoser viser, at befolkningen i 2037 vil nå 9 milliarder, en stigning fra 8 milliarder i 2022. Disse tal understreger behovet for familieplanlægning; der har dog været få gennembrud inden for prævention i de seneste årtier. Dette gælder især for mænd, for hvem der endnu ikke er udviklet p-piller.

I et studie offentliggjort i tidsskriftet Science demonstrerede forskere fra Baylor College of Medicine og kolleger i dyremodeller, at en ny, ikke-hormonel, sædspecifik metode tilbyder en lovende mulighed for reversibel prævention til mænd.

"Selvom forskere har arbejdet på prævention til mænd i lang tid, har vi stadig ikke en p-pille til mænd," sagde hovedforfatter af studiet, Dr. Martin Matsuk, direktør for Center for Drug Discovery og formand for afdelingen for patologi og immunologi ved Baylor College of Medicine.

"I dette studie fokuserede vi på en ny tilgang - at finde et lille molekyle, der ville hæmme serin/threoninkinase 33 (STK33), et protein, der er essentielt for fertilitet hos både mænd og mus."

Tidligere undersøgelser har vist, at STK33 spiller en nøglerolle i dannelsen af funktionelle sædceller. Mus, hvor Stk33-genet var slået fra, var infertile på grund af unormal sædkvalitet og dårlig sædmotilitet. Hos mænd fører STK33-genmutationen også til infertilitet af samme årsager. Det er vigtigt at bemærke, at disse mus og mænd ikke har andre defekter, og at testiklernes størrelse forbliver normal.

"STK33 ser ud til at være et lovende mål for prævention til mænd med minimale sikkerhedsproblemer," sagde Matsuk, der har været på Baylor College of Medicine i 30 år og besidder adskillige prestigefyldte stillinger.

At finde en potent STK33-hæmmer "Vi brugte DNA-kodet kemi (DEC-Tec) teknologi til at screene vores samling af flere milliarder forbindelser og opdage potente STK33-hæmmere," sagde studiets førsteforfatter, Dr. Angela Ku, en postdoc i Matsuka-laboratoriet. "Vi og andre grupper har brugt denne tilgang til at opdage potente og selektive kinasehæmmere."

Forskerne fandt potente STK33-hæmmere og skabte modificerede versioner af dem for at gøre dem mere stabile, potente og selektive. "Blandt disse modificerede versioner var CDD-2807 den mest effektive," tilføjede Ku.

"Vi testede derefter effekten af CDD-2807 i vores musemodel," sagde studiets medforfatter Dr. Courtney M. Sutton, en postdoc i Matsuk-laboratoriet. "Vi evaluerede flere doser og behandlingsplaner og bestemte derefter musenes sædmotilitet og antal, samt deres evne til at befrugte hunner."

Lægemidlet CDD-2807 krydsede effektivt blod-testis-barrieren og reducerede sædmotilitet, sædkvalitet og fertilitet hos mus ved lave doser. "Vi var glade for at se, at musene ikke viste tegn på toksicitet fra CDD-2807-behandling, at lægemidlet ikke akkumuleredes i hjernen, og at behandlingen ikke ændrede testikelstørrelsen, som den gjorde hos Stk33 knockout-mus og STK33-mutantmænd," bemærkede Sutton.

"Det vigtige punkt var, at den præventionelle effekt var reversibel. Efter ophør med CDD-2807 blev sædmotiliteten og -tallet genoprettet hos musene, og de blev fertile igen."

"I vores artikel præsenterer vi også den første krystalstruktur af STK33," sagde studiets medforfatter Dr. Choel Kim, lektor i biokemi og molekylær farmakologi og medlem af Dan L. Duncan Comprehensive Cancer Center ved Baylor College of Medicine.

"Vores krystalstruktur viste, hvordan en af vores potente inhibitorer interagerer med STK33-kinasen i tre dimensioner. Dette gjorde det muligt for os at modellere og designe vores endelige lægemiddel, CDD-2807, med bedre lægemiddelegenskaber."

"Dette studie var et sandt gennembrud for vores team på Baylor Drug Discovery Center og vores samarbejdspartnere," sagde studiets medforfatter Dr. Minxing Teng, adjunkt i patologi og immunologi samt biokemi og molekylær farmakologi ved Baylor College of Medicine. Teng er også forsker ved Texas Cancer Research Institute og medlem af Dan L. Duncan Comprehensive Cancer Center på Baylor.

"Ved at starte med et genetisk valideret præventionsmål kunne vi vise, at STK33 også er et kemisk valideret præventionsmål."

"I de kommende år er vores mål yderligere at evaluere denne STK33-hæmmer og forbindelser som CDD-2807 hos primater for at bestemme deres effektivitet som reversible præventionsmidler til mænd," konkluderede Matsuk.