Den første menneskelige minihjerne med en funktionel blod-hjerne-barriere er blevet skabt

Ny forskning fra et team ledet af eksperter ved Cincinnati Children's har ført til skabelsen af verdens første menneskelige minihjerne med en fuldt funktionel blod-hjerne-barriere (BBB).

Dette betydelige gennembrud, der er offentliggjort i tidsskriftet Cell Stem Cell, lover at fremskynde forståelsen og forbedre behandlinger for en bred vifte af hjernesygdomme, herunder slagtilfælde, cerebrovaskulær sygdom, hjernekræft, Alzheimers sygdom, Huntingtons sygdom, Parkinsons sygdom og andre neurodegenerative tilstande.

"Manglen på en autentisk menneskelig BBB-model har været en stor hindring i studiet af neurologiske sygdomme," sagde hovedforfatter Dr. Ziyuan Guo.

"Vores gennembrud involverer generering af humane BBB-organoider fra humane pluripotente stamceller, der efterligner menneskelig neurovaskulær udvikling for at skabe en præcis repræsentation af barrieren i voksende, fungerende hjernevæv. Dette er et vigtigt fremskridt, fordi de dyremodeller, vi bruger i øjeblikket, ikke nøjagtigt afspejler den menneskelige hjerneudvikling og BBB-funktionalitet."

Hvad er blod-hjerne-barrieren?

I modsætning til resten af vores krop har blodkarrene i hjernen et ekstra lag af tætpakkede celler, der kraftigt begrænser størrelsen af de molekyler, der kan passere fra blodbanen til centralnervesystemet (CNS).

En korrekt fungerende barriere holder hjernen sund ved at forhindre skadelige stoffer i at trænge ind, samtidig med at den tillader vigtige næringsstoffer at nå hjernen. Denne samme barriere forhindrer dog også mange potentielt gavnlige lægemidler i at trænge ind i hjernen. Derudover forårsages eller forværres adskillige neurologiske lidelser, når hjernebrystbøjningen (BBB) ikke dannes korrekt eller begynder at nedbrydes.

Betydelige forskelle mellem menneskers og dyrs hjerner har betydet, at mange lovende nye lægemidler udviklet ved hjælp af dyremodeller senere ikke lever op til forventningerne, når de testes på mennesker.

"Nu har vi, gennem stamcelle-bioengineering, udviklet en innovativ platform baseret på menneskelige stamceller, der giver os mulighed for at studere de komplekse mekanismer, der styrer BBB-funktion og -dysfunktion. Dette giver hidtil usete muligheder for lægemiddelforskning og terapeutiske interventioner," siger Guo.

Overvindelse af et langvarigt problem

Forskerhold verden over kæmper om at udvikle hjerneorganoider – bittesmå, voksende 3D-strukturer, der efterligner de tidlige stadier af hjernedannelse. I modsætning til celler dyrket i en flad laboratorieskål er organoide celler forbundet med hinanden. De organiserer sig selv i sfæriske former og "taler" med hinanden, ligesom menneskeceller gør under embryonal udvikling.

Cincinnati Children's har været førende inden for udvikling af andre typer organoider, herunder verdens første funktionelle organoider til tarm, mave og spiserør. Men indtil nu har intet forskningscenter haft succes med at skabe et hjerneorganoid, der indeholder det særlige barrierelag, der findes i blodkarrene i den menneskelige hjerne.

Vi kalder dem nye modeller "BBB assembloider"

Forskerholdet kaldte deres nye model "BBB-assembloider". Deres navn afspejler den præstation, der gjorde dette gennembrud muligt. Disse assembloider kombinerer to forskellige typer organoider: hjerneorganoider, som replikerer menneskeligt hjernevæv, og blodkarorganoider, som efterligner vaskulære strukturer.

Kombinationsprocessen begyndte med hjerneorganoider, der målte 3-4 millimeter i diameter, og blodkarorganoider, der målte omkring 1 millimeter i diameter. I løbet af omkring en måned smeltede disse separate strukturer sammen til en enkelt kugle, der målte lidt over 4 millimeter i diameter (ca. 1/8 tomme eller på størrelse med et sesamfrø).

Billedbeskrivelse: Processen med at fusionere to typer organoider for at skabe et organoid i den menneskelige hjerne, der inkluderer blod-hjerne-barrieren. Kilde: Cincinnati Children's and Cell Stem Cell.

Disse integrerede organoider genskaber mange af de komplekse neurovaskulære interaktioner, der ses i den menneskelige hjerne, men de er ikke komplette modeller af hjernen. For eksempel indeholder vævet ikke immunceller og har ingen forbindelser til resten af kroppens nervesystem.

Forskningshold fra Cincinnati Children's har gjort andre fremskridt inden for fusion og lagdeling af organoider fra forskellige celletyper for at skabe mere komplekse "næste generations organoider". Disse fremskridt har bidraget til nyt arbejde med at skabe hjerneorganoider.

Det er vigtigt at bemærke, at BBB-samlinger kan dyrkes ved hjælp af neurotypiske humane stamceller eller stamceller fra personer med visse hjernesygdomme, hvilket afspejler genvarianter og andre tilstande, der kan føre til nedsat blod-hjerne-barrierefunktion.

Indledende bevis på konceptet

For at demonstrere den potentielle anvendelighed af de nye assembloider brugte forskerholdet en linje af patient-afledte stamceller til at skabe assembloider, der nøjagtigt reproducerede nøglefunktioner i en sjælden hjernesygdom kaldet cerebral kavernøs misdannelse.

Denne genetiske lidelse, der er karakteriseret ved en nedbrydning af blod-hjerne-barrierens integritet, resulterer i klynger af unormale blodkar i hjernen, der ofte ligner hindbær i udseende. Lidelsen øger risikoen for slagtilfælde betydeligt.

"Vores model gentog nøjagtigt sygdommens fænotype og gav dermed ny indsigt i den molekylære og cellulære patologi ved cerebrovaskulære sygdomme," siger Guo.

Potentielle anvendelser

Medforfatterne ser en række potentielle anvendelser for BBB-assemblies:

• Personlig lægemiddelscreening: Patient-afledte BBB-samlinger kan fungere som avatarer til at skræddersy behandling til patienter baseret på deres unikke genetiske og molekylære profiler.
• Sygdomsmodellering: For en række neurovaskulære lidelser, herunder sjældne og genetisk komplekse tilstande, mangler der gode modelsystemer til forskning. Succes med at skabe BBB-samlinger kan fremskynde udviklingen af modeller af menneskelige hjernevæv til en bredere vifte af tilstande.
• Højkapacitets lægemiddelforskning: Opskalering af assembloidproduktion kan muliggøre en mere præcis og hurtig analyse af, om potentielle hjernelægemidler effektivt kan krydse BBB.
• Test af miljøtoksiner: BBB-samlinger, der ofte er baseret på dyremodelsystemer, kan hjælpe med at vurdere de toksiske virkninger af miljøforurenende stoffer, lægemidler og andre kemiske forbindelser.
• Udvikling af immunterapi: Ved at udforske BBB's rolle i neuroinflammatoriske og neurodegenerative sygdomme kan nye sammensætninger muligvis understøtte levering af immunterapier til hjernen.
• Bioingeniørvidenskab og biomaterialeforskning: Biomedicinske ingeniører og materialeforskere kan drage fordel af tilgængeligheden af en laboratorie-BBB-model til at teste nye biomaterialer, lægemiddelafgivelsesmidler og vævsteknologiske strategier.

"Samlet set repræsenterer BBB-samlinger en revolutionerende teknologi med brede implikationer for neurovidenskab, lægemiddeludvikling og personlig medicin," siger Guo.