APOE4-genet forbundet med tidlig debut af Alzheimers sygdom

I et nyligt studie offentliggjort i Nature Medicine undersøgte forskere virkningen af APOE4 (forkortelse for apolipoprotein E4) homozygositet på Alzheimers sygdom (AD) ved hjælp af patologisk, klinisk og biomarkøranalyse. De fandt, at APOE4-homozygoter udviser AD-patologi og forhøjede niveauer af AD-biomarkører fra 55-årsalderen, hvilket repræsenterer en distinkt variant af AD og et nyt mål for behandling.

Alzheimers sygdom (AD) er forbundet med både sjældne og almindelige genetiske varianter, der bidrager til dens patogenese. Mutationer i gener som APP, PSEN1 og PSEN2 forårsager tidlig debut af autosomal dominant AD (ADAD), mens flere andre gener øger risikoen for sporadisk AD. APOE er en betydelig genetisk risikofaktor, hvor APOE4-homozygoter har en signifikant højere livstidsrisiko for AD-demens sammenlignet med heterozygoter eller ikke-bærere. Forudsigeligheden af symptomdebut hos APOE4-homozygoter er dog ikke blevet grundigt undersøgt. Den forudsigelige rækkefølge af patologiske, biomarkør- og kliniske ændringer i genetisk bestemt AD giver information om patofysiologien af AD. Selvom tidligere undersøgelser har vurderet effekten af APOE på biomarkørændringer, har få analyseret gendoseringseffekten på AD-biomarkørkategorier i APOE4-homozygoter. Forståelse af disse genetiske påvirkninger kan hjælpe med udviklingen af individualiserede forebyggelsesstrategier og behandlingsmetoder for astma.

Formålet med dette studie var derfor at evaluere patologiske, kliniske og biomarkørændringer hos individer med APOE4-homozygoti for at bestemme, om de kunne klassificeres som en særskilt type genetisk bestemt demens, der potentielt repræsenterer en af de mest almindelige monogene sygdomme.

Denne undersøgelse anvendte to separate kilder til menneskelige data:

1. et neuropatologisk studie, der anvendte data fra hjernedonorer fra National Alzheimer's Disease Coordinating Center (NACC) (n = 3.297), og
2. in vivo-analyse af fem kliniske kohorter med forskellige biomarkører (n = 10.039).

Studiet omfattede personer fra NACC med neuropatologisk vurdering, APOE-haplotypedata, klinisk vurdering og information om alder ved debut. Derudover inkluderede fem kliniske kohorter data fra Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, A4-studiet, ALFA-studiet, Wisconsin Alzheimer's Disease Prevention Registry og OASIS3-projektet. Disse kohorter dækkede en række biomarkører med fokus på præklinisk Alzheimer. Alle tilgængelige kliniske diagnose- og APOE-haplotypedata blev anvendt hos deltagerne.

Til biokemisk analyse blev der indsamlet målinger af biovæsker fra 1.665 deltagere på tværs af tre steder. Elecsys-teknologi blev brugt til at analysere cerebrospinalvæske (CSF) Aβ1-42 og pTau181 samt SIMOA (forkortelse for single-molecule array) for plasma pTau og NfL. Aβ1-40-målinger var ikke tilgængelige på tre steder, og Aβ1-42- eller Aβ1-40-forhold blev ikke inkluderet.

Til hjernebilleddannelse blev hippocampusvolumen vurderet ved hjælp af T1-vægtet MRI (magnetisk resonansbilleddannelse) hos 5.108 deltagere. Derudover blev amyloid PET (positronemissionstomografi) billeddannelse udført ved hjælp af forskellige tracere hos 7.490 deltagere, og 1.267 deltagere gennemgik tau PET-billeddannelse med flortaucipir.

Derudover anvendte studiet forskellige statistiske metoder, herunder chi-i-anden-test, Kruskal-Wallis-test, parvise sammenligninger, Kaplan-Meier-overlevelsesanalyse, Cox-regressionsmodel og Welch t-test.

I post mortem-data viste APOE4-homozygoter konsekvent høje eller mellemliggende scorer for ændringer i AD-neuropatologi på tværs af alle aldersgrupper. In vivo-biomarkøranalyse viste, at APOE4-homozygoter havde signifikant højere niveauer af unormale biomarkører sammenlignet med APOE3-homozygoter startende i alderen 55 og med næsten fuldstændig penetrans af unormale biomarkørniveauer ved 65-årsalderen.

APOE4-homozygoter viser tidligere debut af symptomer på Alzheimers sygdom (AD), mild kognitiv svækkelse, demens og død sammenlignet med APOE3-homozygoter. Forudsigeligheden af symptomdebuttidspunktet hos APOE4-homozygoter er sammenlignelig med den hos personer med PSEN1-mutationer og Downs syndrom.

AD-biomarkører i APOE4-homozygoter viste tidlige abnormiteter med ændringer i niveauet af Aβ1-42-protein i cerebrospinalvæsken (CSF) og Centiloid-scorer før 50-årsalderen. Stigninger i niveauet af CSF og plasmafosforyleret tau (pTau) blev observeret i begyndelsen af 50'erne, cirka 10-15 år før symptomdebut. Niveauet af neurofilament-lette kædeproteiner steg kraftigt, hvilket indikerer neurodegeneration, mens hippocampusatrofi begyndte tidligere, hvilket tyder på en tydelig bane for APOE4-relaterede biomarkører. Integreret modellering fremhævede ligheder i biomarkørændringer mellem APOE4-homozygoter, ADAD og Downs syndrom, med bemærkelsesværdige forskelle i hippocampusatrofi. Biomarkørændringer i AD-demensstadiet viste ingen signifikante forskelle mellem APOE-haplotyper, hvilket tyder på konsistens i patologien uanset genotype og alder. Derudover blev der fundet klare gendoseringseffekter i APOE3- og APOE4-heterozygoter med hensyn til neuropatologi, kognitive ændringer, alder ved død og biomarkørprofiler.

Trods den omfattende analyse af APOE4-homozygoter er studiet begrænset af bekvemmelighedsprøvebias, samt variation mellem datasæt, manglende Aβ1-40-data, tværsnitsdesign og overvejende hvide deltagerdemografiske data. Fremtidige studier vil prioritere inkludering af forskellige populationer for fuldt ud at forstå APOE4's indvirkning på risikoen for Alzheimers.

Afslutningsvis giver undersøgelsen overbevisende beviser for, at APOE4-homozygoter repræsenterer en distinkt genetisk manifestation af Alzheimers sygdom. Dette fund har betydelige implikationer for folkesundheden, genetisk rådgivningspraksis for bærere og retningen for fremtidige forskningsinitiativer.