Angstlidelser

Det er nu almindeligt accepteret, at angstlidelser er en gruppe af nært beslægtede, men adskilte, psykopatologiske tilstande. Dette afspejles i de relativt små ændringer i den grundlæggende kategorisering af angstlidelser, der blev foretaget i den fjerde revision af Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) sammenlignet med den tredje revision af DSM. Ifølge DSM-W klassificeres ni tilstande som primære "angstlidelser": panikangst med og uden agorafobi; agorafobi uden panikangst; specifikke fobier; social fobi; obsessiv-kompulsiv lidelse; posttraumatisk stresslidelse; akut stresslidelse; og generaliseret angstlidelse.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Årsager angstlidelser

Årsagerne til angstlidelser er ikke fuldt ud kendte, og både mentale og fysiske faktorer er involveret. Mange mennesker udvikler angstlidelser uden klare udløsere. Angst kan være en reaktion på eksterne stressfaktorer, såsom afslutningen af et betydeligt forhold eller tilstedeværelsen af en livstruende fare. Nogle fysiske sygdomme forårsager i sig selv angst, såsom hypertyreose, fæokromocytom, hyperadrenokorticisme, hjertesvigt, arytmier, astma og kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL). Andre fysiske årsager omfatter medicinbrug; virkningerne af glukokortikoider, kokain, amfetamin og endda koffein kan efterligne angstlidelser. Abstinenser fra alkohol, beroligende midler og nogle ulovlige stoffer kan også forårsage angst.

[ 4 ], [ 5 ]

Patogenese

Alle oplever frygt og angst fra tid til anden. Frygt er en følelsesmæssig, somatisk og adfærdsmæssig reaktion på en umiddelbart genkendelig ekstern trussel (såsom et angreb eller muligheden for en bilulykke). Angst er en ubehagelig følelsesmæssig tilstand af nervøsitet og bekymring; dens årsager er ikke så indlysende som frygtens.

Angst er mindre tidsmæssigt relateret til trussel; den kan forudse truslen, fortsætte efter at faren er overstået, eller opstå i fravær af en specifik trussel. Angst ledsages ofte af somatiske ændringer og adfærd, der ligner frygt.

Et vist niveau af angst er adaptivt, det giver en mulighed for at forberede sig og forbedre kroppens funktionsniveau, hvilket gør det muligt for en person at være mere forsigtig i potentielt farlige situationer. Men når angst overstiger et vist niveau, forårsager det dysfunktion og alvorlig lidelse. I denne situation er angst maladaptiv og betragtes som en lidelse.

Angst forekommer ved forskellige psykiske og somatiske sygdomme, men ved nogle af dem er det det dominerende symptom. Angstlidelser er mere almindelige end andre typer psykisk patologi. Nogle gange bliver de dog ikke genkendt og behandlet som følge heraf ikke. Kronisk maladaptiv angst, der forbliver ubehandlet, kan forværre eller hindre behandlingen af en række somatiske sygdomme.

I medicinsk litteratur forstås udtrykket "angst" som frygt eller ængstelse, der er overdreven i forhold til en specifik livssituation. Således defineres en ekstrem grad af frygt eller ængstelse som "patologisk angst", hvis de er utilstrækkelige i forhold til det menneskelige udviklingsniveau - for eksempel frygten for at forlade hjemmet hos en gymnasieelev, eller i forhold til personlige livsomstændigheder - for eksempel frygten for at miste et job hos en person, der klarer det med succes. Klinisk forskning i løbet af de sidste 30 år er blevet ledsaget af en konstant forbedring i forståelsen af den nosologiske struktur af angstlidelser. I begyndelsen af det 20. århundrede var forståelsen af angstlidelser ret vag, men med tiden blev angstlidelsernes plads i kredsen af andre psykiske lidelser bestemt mere tydeligt, delvist under indflydelse af farmakologisk forskning.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Symptomer angstlidelser

Angst kan opstå pludseligt, ligesom panik, eller opbygges gradvist over minutter, timer eller endda dage. Angst kan vare fra et par sekunder til år, hvor længere varigheder er mere almindelige ved angstlidelser. Angst spænder fra næppe mærkbar ubehag til panik.

Angstlidelser kan være ledsaget af depression og eksistere samtidigt, eller depression kan udvikle sig først, og symptomer på angstlidelse kan opstå senere.

Beslutningen om, hvorvidt angst er så udbredt og alvorlig, at den udgør en lidelse, afhænger af en række faktorer. Lægen vurderer, i hvilket omfang disse faktorer bestemmer diagnosen. Lægen skal først, baseret på patientens sygehistorie, fysiske undersøgelse og passende laboratorietests, afgøre, om angsten er et resultat af en medicinsk tilstand eller et stofmisbrug. Det er også nødvendigt at afgøre, om angsten er et symptom på en anden psykisk lidelse. Hvis der ikke findes nogen anden årsag til angsten, hvis angsten forårsager betydelig ubehag og forstyrrer funktionsevnen, og hvis den ikke forsvinder spontant inden for et par dage, er en angstlidelse sandsynlig og kræver behandling.

[ 15 ]

Diagnosticering angstlidelser

Diagnosen af en specifik angstlidelse er baseret på karakteristiske symptomer og tegn. En familiehistorie med angstlidelser (eksklusive akut og posttraumatisk stresslidelse) hjælper med at stille diagnosen, da nogle patienter har en arvelig prædisposition for de samme angstlidelser som deres slægtninge, samt en generel prædisposition for at udvikle angstlidelser. Nogle patienter kan dog udvise de samme lidelser som deres slægtninge gennem mekanismen for adfærdsmønsteradoption.

[ 16 ]

Behandling angstlidelser

Vigtigheden af at diagnosticere komorbide tilstande bør understreges. For eksempel har patienter med angstlidelser ofte depression, og kun hvis den anerkendes og korrigeres, vil behandlingen være vellykket. Derudover kompliceres angstlidelser ofte af udviklingen af afhængighed af psykotrope lægemidler, hvilket kræver en særlig tilgang til behandling. Et andet eksempel: Ved ukompliceret generaliseret angstlidelse kan benzodiazepiner være det foretrukne lægemiddel, men de er ineffektive, hvis generaliseret angstlidelse kombineres med svær depression, og er uegnede til patienter, der misbruger psykotrope stoffer.

Valg af behandling for angstlidelser kræver også hensyntagen til patientens somatiske status. Alle patienter med nyudviklet angst bør gennemgå en grundig fysisk undersøgelse for at opdage tegn på somatiske eller neurologiske sygdomme, der kan forårsage symptomer på angstlidelser. En grundig anamnese med nuværende og tidligere medicinering er også vigtig for valg af behandling. Hvis der er mistanke om misbrug af psykofarmaka, er laboratorietestning nødvendig. En konsultation med en neurolog er normalt ikke nødvendig, men hvis der opdages symptomer på en neurologisk sygdom, er en grundig neurologisk undersøgelse nødvendig.

Selektive serotonin genoptagelseshæmmere

Selektive serotonin-genoptagelseshæmmere er en unik klasse af lægemidler. Før deres udvikling i 1980'erne var søgen efter nye lægemidler til behandling af angst, ligesom de fleste andre psykiske lidelser, empirisk og baseret på tilfældige kliniske observationer. Psykotrope lægemidler, der blev udviklet før SSRI'er, virkede på mange neurotransmittersystemer. I modsætning hertil var SSRI'er designet til selektivt kun at virke på det præsynaptiske serotonin-genoptagelsessted ved terminalerne af serotonerge neuroner. Dette valg blev forudbestemt af observationer om, at lægemidler, der var effektive til behandling af angst og depression, havde én fælles egenskab: de hæmmede serotonin-genoptagelsen i hjernen.

Effektiviteten af SSRI'er i behandlingen af angst og depression har peget på serotonins vigtige rolle i patogenesen af disse tilstande. Dette har ført til skabelsen af nye modeller for psykiske lidelser hos forsøgsdyr og har givet en ny retning til genetisk forskning hos mennesker. Effektiviteten af SSRI'er i en bred vifte af psykiske lidelser har også stimuleret søgen efter ligheder og forskelle i det neurokemiske grundlag for angst- og depressive lidelser. I klinisk praksis er SSRI'er blevet meget populære, fordi de kombinerer høj effektivitet i en række psykiske lidelser med god tolerabilitet og sikkerhed.

Der er i øjeblikket fem lægemidler i brug, som er SSRI'er: fluoxetin, sertralin, paroxetin, fluvoxamin og citalopram. Et sjette lægemiddel, zimelidin, er blevet trukket tilbage, fordi der er rapporteret flere tilfælde af Guillain-Barré syndrom i forbindelse med dets brug. Dette kapitel giver en generel beskrivelse af alle fem lægemidler som en enkelt gruppe, hvor individuelle forskelle mellem lægemidlerne fremhæves, når de er klinisk signifikante.

Adskillige store randomiserede, kontrollerede kliniske forsøg har vist effekten af SSRI'er i behandlingen af akutte episoder af forskellige typer angstlidelser. Bortset fra obsessiv-kompulsiv lidelse er den største erfaring med SSRI'er indsamlet i forbindelse med panikangst. Fluvoxamin, paroxetin, sertralin og citalopram har vist sig at være effektive ved denne tilstand. Selvom der stort set ikke findes data om den sammenlignende effekt af forskellige SSRI'er, kan det antages, at de alle er lige effektive ved panikangst. Forskellene mellem lægemidlerne vedrører primært varigheden af halveringstiden og evnen til at interagere med andre lægemidler. Sidstnævnte afhænger primært af forskelle i effekten på leverenzymer, der metaboliserer lægemidler.

Der findes kun få publikationer om effekten af SSRI'er ved andre angstlidelser end panikangst. To ud af tre mindre studier viste effekten af fluvoxamin og sertralin ved social fobi, mens studiet af paroxetin var mindre definitivt. Ét studie viste effekten af fluoxetin ved PTSD, og det var effektivt ved virkningerne af civile traumer, men ikke hos krigsveteraner. Der findes ingen publikationer om effekten af SSRI'er ved isoleret generaliseret angstlidelse. Selvom der er evidens for effekten af de fleste SSRI'er ved panikangst, er det kun paroxetin, der er FDA-godkendt til denne indikation.

SSRI'er har også vist sig at være effektive i behandlingen af svær depression og dystymi, som ofte er forbundet med panikangst. Desuden har kontrollerede kliniske forsøg med SSRI'er til behandling af angstlidelser ikke altid udelukket patienter med komorbide affektive symptomer. Derfor er det stadig uklart, hos hvilken gruppe af angste patienter SSRI'er er mere effektive: hos patienter med eller uden komorbid depression. SSRI'er er kendt for at kunne forhindre tilbagefald af svær depression, men få undersøgelser har undersøgt denne egenskab i relation til angstlidelser. Ikke desto mindre ordineres SSRI'er for at forhindre tilbagefald af angstlidelser i måneder eller år i tilfælde, hvor de har været effektive til behandling af akutte episoder.

Der findes få direkte sammenlignende studier af effektiviteten af SSRI'er og andre lægemidler, der er effektive mod angstlidelser. Klinikere foretrækker ofte SSRI'er frem for tricykliske antidepressiva, MAO-hæmmere og benzodiazepiner, fordi de har en mere gunstig bivirkningsprofil, er mindre tilbøjelige til at forårsage lægemiddelafhængighed og ikke udgør en alvorlig risiko for overdosis.

SSRI'er hæmmer genoptagelsen af serotonin i den præsynaptiske terminal. Talrige videnskabelige undersøgelser bekræfter, at deres antidepressive effekt er forbundet med denne mekanisme. Især er det blevet vist, at lægemidler, der hæmmer genoptagelsen af serotonin, er effektive i dyremodeller af depression. Resultaterne af undersøgelser af dyremodeller af angst har været mere variable, men dette kan tilskrives selve modellens utilstrækkelighed. For eksempel er det stadig uklart, om tilgangs-undgåelseskonflikteksperimentet kan tjene som en model for panikangst.

Det er generelt accepteret, at en blokade af serotoningenoptagelse ligger til grund for den terapeutiske virkning af SSRI'er, men det er fortsat uklart, hvordan denne neurokemiske mekanisme fører til klinisk forbedring. Derfor viser den terapeutiske effekt af SSRI'er, både hos forsøgsdyr og mennesker, sig først efter mange dage. Tilsyneladende kan den ikke forklares direkte med genoptagelsesblokaden, som udvikler sig øjeblikkeligt. Det antages, at ved langvarig brug af lægemidlet øges indflydelsen af serotonerge neuroner i raphe-kernerne på den præfrontale cortex og de limbiske strukturer. Men hvordan dette korrelerer med reduktionen af angst og depressive lidelser hos mennesker, er fortsat ukendt.

Den største fordel ved SSRI'er i forhold til andre lægemidler er en mere gunstig bivirkningsprofil. Det er især vigtigt, at SSRI'er har en minimal effekt på det kardiovaskulære system. I modsætning hertil kan tricykliske antidepressiva forårsage ledningsforstyrrelser i hjertet og et fald i blodtrykket. De mest almindelige bivirkninger ved SSRI'er inkluderer irritabilitet og angst, som kan forstyrre søvnen (især hvis behandlingen startes med høje doser), samt hovedpine. Mave-tarmlidelser er også almindelige: kvalme, forstoppelse, diarré, anoreksi. Et af de mest ubehagelige aspekter ved brug af SSRI'er er, at de ofte forårsager seksuel dysfunktion hos begge køn, især nedsat libido og anorgasmi. Sjældnere bivirkninger inkluderer urinretention, svedtendens, synsforstyrrelser, akatisi, svimmelhed, øget træthed og bevægelsesforstyrrelser. Ligesom andre antidepressiva kan SSRI'er fremkalde mani. Da der praktisk talt ikke er udført direkte sammenlignende undersøgelser af risikoen for at udvikle mani ved brug af antidepressiva af forskellige klasser, er det fortsat uklart, om SSRI'er er sikrere i denne henseende eller ej.

Der er stort set ingen absolutte kontraindikationer for brugen af SSRI'er. De bør dog kombineres med forsigtighed med andre lægemidler. SSRI'er hæmmer aktiviteten af forskellige cytokrom P450-isoenzymer, en familie af leverenzymer, der metaboliserer mange lægemidler. Som følge heraf kan koncentrationen af visse lægemidler i blodet, hvis de ordineres sammen med SSRI'er, nå toksiske niveauer. Dette sker for eksempel, når man kombinerer tricykliske antidepressiva med fluoxetin eller sertralin, theophyllin eller haloperidol med fluvoxamin, phenytoin med fluoxetin. SSRI'er kan dog kombineres med et tricyklisk antidepressivum, men kun under forudsætning af regelmæssig overvågning af koncentrationen af det tricykliske lægemiddel i blodet. Samtidig bør kombinationer af SSRI'er med MAO-hæmmere undgås på grund af risikoen for alvorlige bivirkninger, såsom serotoninsyndrom. Under alle omstændigheder bør man, før man ordinerer SSRI'er, kontrollere de relevante publikationer om muligheden for deres interaktion med andre lægemidler, som patienten tager.

SSRI'er forårsager ikke alvorlige komplikationer, selvom deres dosis er fem eller ti gange højere end den terapeutiske dosis. Selvom agitation, opkastning og lejlighedsvis epileptiske anfald er mulige hos voksne, er der ikke registreret dødelige udfald ved overdosis af kun én SSRI. Samtidig er der beskrevet to dødelige udfald efter brug af høje doser fluoxetin (mindst 1800 mg) i kombination med andre lægemidler.

Azapironer

Azapironer er en klasse af lægemidler med høj affinitet for serotonin 5-HT1A-receptorer placeret på kroppen og i enderne af serotonerge neuroner, såvel som i dendritterne af postsynaptiske neuroner, som serotonerge ender er i kontakt med. Denne gruppe omfatter tre lægemidler: buspiron, gepiron og ipsapiron. I laboratoriemodeller af angst hos dyr virker azapironer som benzodiazepiner, selvom deres effekt er mindre udtalt. Tilsyneladende forklares denne effekt af, at de er partielle agonister af præsynaptiske 5-HT1A-receptorer. Effektiviteten af azapironer er også blevet vist i dyremodeller af depression.

Buspiron er godkendt til behandling af generaliseret angstlidelse. Ligesom med SSRI'er indtræffer effekten af buspiron ved generaliseret angstlidelse først efter flere dages kontinuerlig brug. Buspiron er lige så effektivt som benzodiazepiner ved denne lidelse, selvom det ikke virker så hurtigt som de gør (Rickels et al., 1988). Et randomiseret klinisk forsøg viste effektiviteten af buspiron ved svær depression, især når det ledsages af svær angst; dog er gyldigheden af disse resultater blevet sat spørgsmålstegn ved på grund af det store antal frafald fra studiet. Et randomiseret forsøg viste også, at buspiron reducerer angst hos alkoholikere med komorbid generaliseret angstlidelse efter afgiftning.

Samtidig har azapironer, i modsætning til SSRI'er, vist sig at være ineffektive ved panikangst ifølge flere undersøgelser. Selvom der er tegn på, at azapironer kan være effektive ved social fobi, er dette ikke blevet bevist i et kontrolleret studie. Eksisterende data tyder således på, at azapironer kun er effektive ved generaliseret angstlidelse. Samtidig klarer azapironer sig positivt i sammenligning med benzodiazepiner, det primære terapeutiske middel mod denne lidelse, i mangel af tolerance og risiko for at udvikle stofafhængighed.

Selvom azapironernes virkningssted er kendt, er det stadig uklart, hvordan denne mekanisme resulterer i den terapeutiske effekt. Azapironer kan virke som partielle agonister ved postsynaptiske serotonin 5-HT1A-receptorer i hippocampus og præfrontal cortex, såvel som ved præsynaptiske autoreceptorer på cellekroppene i serotonerge neuroner. Da azapironernes virkning udvikler sig over flere dage, ser det ikke ud til, at den skyldes en direkte virkning på receptorer. Dyreforsøg tyder på, at den angstdæmpende virkning af disse lægemidler skyldes deres virkning på præsynaptiske receptorer, og den antidepressive virkning skyldes deres virkning på postsynaptiske receptorer.

Azapironer forårsager sjældent bivirkninger. Det er især vigtigt, at deres brug ikke forårsager tolerance, lægemiddelafhængighed, psykomotoriske og kognitive bivirkninger, der er typiske for benzodiazepiner, og abstinenser opstår ikke ved ophør af brugen. I modsætning til tricykliske antidepressiva har azapironer ikke en negativ virkning på det kardiovaskulære system. Imidlertid er mave-tarmforstyrrelser, hovedpine, undertiden angst, irritabilitet og søvnforstyrrelser mulige ved indtagelse. Disse bivirkninger er sjældent så udtalte, at de kræver seponering af lægemidlet. Der er flere rapporter om ekstrapyramidale lidelser, der udvikler sig ved indtagelse af azapironer, men de er af kasuistisk karakter.

Azapironer bør kombineres med forsigtighed med MAO-hæmmere på grund af risikoen for forhøjet blodtryk.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Tricykliske antidepressiva

Som med de fleste andre lægemidler i langvarig brug, blev de terapeutiske virkninger af tricykliske antidepressiva ved depression og angstlidelser opdaget ved et tilfælde. Disse lægemidlers evne til at reducere depression blev bemærket i kliniske forsøg med psykose, og deres gavnlige virkninger ved angstlidelser var resultatet af et empirisk forsøg med forskellige lægemidler i et forsøg på at hjælpe sådanne patienter (Carlsson, 1987).

Udtrykket "tricykliske antidepressiva" refererer til lægemidlernes generelle kemiske struktur. De består alle af to benzenringe forbundet af en syvleddet ring. Afhængigt af den kemiske struktur er tricykliske antidepressiva opdelt i flere grupper. Således omfatter en af grupperne tertiære aminer (imipramin, amitriptylin, clomipramin og doxepin), en anden - sekundære aminer (desipramin, nortriptylin, protriptylin og amoxapin). To sekundære aminer (desipramin og nortriptylin) er demethylerede derivater af tertiære aminer (henholdsvis imipramin og amitriptylin). Da tertiære aminer delvist metaboliseres ved demethylering, cirkulerer både tertiære og sekundære aminer i blodet hos patienter, der tager amitriptylin og imipramin. Tricykliske antidepressiva blev engang betragtet som det foretrukne lægemiddel mod en række angstlidelser, men bruges nu sjældnere. Deres fald i popularitet skyldes ikke, at de er mindre effektive end nyere lægemidler, men snarere fordi de nyere lægemidler er sikrere. Tricykliske antidepressiva anses stadig for at være yderst effektive til behandling af en række angstlidelser.

Tricykliske antidepressiva anvendes særligt ofte ved panikangst. Deres anvendelse begyndte med en klinisk observation - patienter, der tog tricykliske forbindelser, viste en regression af panikanfald. Efterfølgende bemærkede en række forskere effektiviteten af disse lægemidler ved panikangst med og uden agorafobi. I starten blev imipramin primært brugt til behandling af panikanfald, men efterfølgende kontrollerede undersøgelser demonstrerede også effektiviteten af clomipramin, nortriptylin og andre lægemidler i denne gruppe. En undersøgelse af effektiviteten af serotonin-genoptagelseshæmmere antyder, at den terapeutiske effekt afhænger af effekten på det serotonerge system, hvilket - af de tricykliske antidepressiva - er særligt udtalt ved clomipramin. Dette er dog sandsynligvis en for forenklet antagelse. SSRI'er kan også indirekte påvirke det noradrenerge system. Det faktum, at desipramin, som overvejende påvirker den noradrenerge transmission, er effektiv ved panikangst, bekræfter, at en terapeutisk effekt i denne tilstand kan opnås ved at virke på både det serotonerge og det noradrenerge system.

I Kleins indledende studier understregede han de farmakologiske forskelle mellem panikangst, som reagerer på tricykliske antidepressiva, men ikke på benzodiazepiner, og generaliseret angstlidelse, som reagerer på benzodiazepiner, men ikke tricykliske antidepressiva. Denne konklusion er dog for nylig blevet sat spørgsmålstegn ved, fordi et kontrolleret studie også har vist effekten af tricykliske antidepressiva ved generaliseret angstlidelse. Således kan tricykliske antidepressiva også være nyttige i behandlingen af generaliseret angstlidelse, især når der er bekymring for potentialet for lægemiddelafhængighed af benzodiazepiner.

Selvom der er udført relativt få kontrollerede forsøg med lægemidlers effekt ved PTSD, har mindst fire studier evalueret effekten af tricykliske antidepressiva ved PTSD, men resultaterne er variable. Én undersøgelse fandt en vis effekt af amitriptylin, en anden fandt imipramin ineffektiv, og en tredje fandt imipramin ringere end phenelzin. I mangel af afgørende kliniske forsøg er det i øjeblikket umuligt definitivt at fastslå tricykliske antidepressivas rolle i behandlingen af PTSD. Fordi SSRI'er er sikrere og bedre tolererede, og fordi der er en vis evidens for deres effekt ved PTSD, anbefales tricykliske antidepressiva kun til denne patientkategori, hvis SSRI'er har virket forkert. Derudover betragtes tricykliske antidepressiva ikke som det foretrukne lægemiddel til behandling af social fobi, hverken specifik eller generaliseret, fordi der er stærk evidens for effekten af MAO-hæmmere og SSRI'er ved denne lidelse.

Virkningsmekanismen for tricykliske antidepressiva er ikke fuldt ud forstået. De fleste lægemidler har en direkte effekt på flere neurotransmittersystemer, herunder katekolaminerge, indolaminerge og kolinerge. Prækliniske studier har vist, at de påvirker genoptagelsen af serotonin og noradrenalin i hjernen. Lægemidler i denne gruppe blokerer de transportører, der genoptager forskellige neurotransmittere i varierende grad. For eksempel er desipramin relativt selektiv i genoptagelsen af noradrenalin, og clomipramin er selektiv i genoptagelsen af serotonin; andre lægemidler påvirker begge typer transportører i større eller mindre grad. Ligesom med SSRI'er kan den direkte effekt af tricykliske antidepressiva på genoptagelsen af neurotransmittere ikke fuldt ud forklare lægemidlernes terapeutiske effekt, som udvikler sig over flere dage eller uger. Den forsinkede karakter af den terapeutiske effekt antyder, at den er forbundet med langsomme processer i hjernen. Det kan antages, at den positive effekt af tricykliske antidepressiva på angst forklares af gradvise ændringer i serotonerg og katekolaminerg transmission, ændringer i det andet messenger-system og ændringer i aktiviteten af det genetiske apparat.

Brugen af tricykliske antidepressiva er begrænset af deres bivirkninger. Den mest betydningsfulde af disse er forbundet med effekten på den intrakardiale ledning, som er dosisafhængig og fører til ændringer i EKG. Ved brug af disse lægemidler er takykardi, en stigning i QT-intervallet, grenblok, ændringer i ST-intervallet og T-bølgen mulige. Ifølge nogle data er disse ændringer mere almindelige hos børn end hos voksne. Derfor er der behov for særlig forsigtighed ved ordination af tricykliske antidepressiva til børn. Tricykliske antidepressiva kan også forårsage ortostatisk hypotension ved at blokere postsynaptiske alfa1-adrenerge receptorer. Disse bivirkninger komplicerer brugen af tricykliske antidepressiva og gør dem langt farligere i tilfælde af overdosis end SSRI'er.

Andre bivirkninger ved tricykliske antidepressiva er ikke lige så farlige, men kan være årsagen til, at patienten nægter at tage lægemidlet. Disse omfatter antikolinerge virkninger: døsighed, urinretention, mundtørhed, forstoppelse og andre mave-tarmlidelser, akkommodationsforstyrrelser; de forekommer især ofte ved indtagelse af tertiære aminer. Derudover kan kognitiv svækkelse forbundet med blokade af histaminreceptorer, seksuel dysfunktion (anorgasmi, forsinket ejakulation, nedsat libido) forekomme. Ligesom SSRI'er kan tricykliske antidepressiva fremkalde maniske episoder - det er fortsat ukendt, om alle lægemidler har denne egenskab i samme grad. Der er dog tegn på, at evnen til at fremkalde maniske episoder er karakteristisk for alle lægemidler i denne klasse.

De vigtigste kontraindikationer for brugen af tricykliske antidepressiva er hjertesygdom eller en alvorlig risiko for overdosering. Lukketvinklet glaukom er en mindre almindelig, men ikke mindre alvorlig kontraindikation. Den antikolinerge effekt fører til mydriasis, hvilket bidrager til en stigning i det intraokulære tryk hos disse patienter. Selvom tricykliske antidepressiva kan anvendes ved åbenvinklet glaukom, anbefales det at konsultere en øjenlæge på forhånd. Tricykliske antidepressiva bør ordineres med særlig forsigtighed til ældre, selvom de ikke har nogen samtidige sygdomme - de har en høj risiko for fald forårsaget af ortostatisk hypotension. Disse lægemidler ordineres også med forsigtighed til børn på grund af den mulige kardiotoksiske effekt og til unge på grund af den relativt høje risiko for overdosering i denne aldersgruppe.

Ved brug af tricykliske antidepressiva bør muligheden for lægemiddelinteraktioner tages i betragtning. I kombination med lægemidler, der hæmmer cytokrom P450-aktivitet (f.eks. SSRI'er), kan koncentrationen af tricykliske antidepressiva nå toksiske niveauer, selv ved lave doser. Kombination med andre lægemidler, der har en antikolinerg virkning, kan forårsage delirium og urinretention. I kombination med lægemidler, der har en beroligende og hypnotisk virkning (f.eks. benzodiazepiner eller antihistaminer), er CNS-depression mulig, og i kombination med neuroleptika eller betablokkere er en kardiotoksisk effekt (selv ved brug af lave doser) mulig.

Ved forgiftning med tricykliske antidepressiva er den største fare forbundet med hjerteledningsforstyrrelser og udvikling af livstruende arytmi. Forskellen mellem de terapeutiske og toksiske doser er ret lille (smalt terapeutisk vindue), og et dødeligt udfald er muligt ved indtagelse af 1 g. Denne dosis er mindre end den mængde lægemiddel, som en patient normalt tager pr. uge. Forgiftning kan også forårsage ortostatisk hypotension, manifestationer af kolinolytiske og antihistaminiske virkninger. Risikoen for en toksisk effekt øges, når tricykliske antidepressiva kombineres med lægemidler, der sænker blodtrykket, blokerer kolinerg transmission og forårsager en beroligende effekt.

Monoaminoxidasehæmmere

Den terapeutiske effekt af monoaminoxidasehæmmere (MAO-hæmmere) blev opdaget ved et tilfælde i 1950 i anti-tuberkulosemidlet iproniazid. Siden da er MAO-hæmmere blevet anvendt med succes i behandlingen af depressive og angstlidelser. På grund af deres høje effektivitet, selv hos patienter, der er resistente over for andre grupper af lægemidler, er de blevet en fast bestanddel af lægemiddelarsenalet til behandling af angstlidelser. Deres anvendelse er dog begrænset af relativt sjældne, men potentielt fatale bivirkninger.

Monoaminoxidase er et af de vigtigste enzymer involveret i den metaboliske nedbrydning af katekolaminer og indolaminer. En af isoformerne, MAO-A, findes i mave-tarmkanalen, hjernen og leveren og metaboliserer primært noradrenalin og serotonin. En anden isoform, MAO-B, findes i hjernen, leveren og blodplader (men ikke i mave-tarmkanalen) og metaboliserer primært dopamin, phenylethylamin og benzylamin. Phenelzin og tranylcypromin er ikke-selektive MAO-hæmmere, der hæmmer aktiviteten af både MAO-A og MAO-B. Hæmning af MAO-A menes at være vigtig i behandlingen af angst og depressive lidelser, mens hæmning af MAO-B anvendes i behandlingen af Parkinsons sygdom. Selegilin i små doser hæmmer selektivt MAO-B-aktivitet, og i store doser hæmmer det begge former af enzymet. Derfor bruges det normalt til behandling af Parkinsons sygdom, men ikke angst eller depression. Da disse lægemidler binder sig irreversibelt til MAO, kan enzymaktiviteten kun genoprettes efter behandlingens ophør ved at syntetisere nye molekyler - dette tager normalt 1-2 måneder. Det nye lægemiddel moclobemid er en reversibel, selektiv MAO-A-hæmmer. Da der ikke er behov for at vente på, at nye enzymmolekyler syntetiseres efter seponering af lægemidlet, giver dette lægemiddel en større grad af frihed i valg af behandling i resistente tilfælde. Selvom de fleste undersøgelser har været dedikeret til at vurdere effekten af "gamle", ikke-selektive MAO-hæmmere ved angst- og depressive lidelser, har nyere arbejde fokuseret på at studere de kliniske egenskaber af nye, reversible MAO-hæmmere.

MAO-hæmmere er effektive til behandling af panikangst, social fobi og PTSD. I nogle tilfælde er MAO-hæmmere særligt effektive, for eksempel ved visse typer depression kompliceret af panikanfald, herunder atypisk depression. Derudover er MAO-hæmmere effektive til behandling af social fobi. Mindst fire store undersøgelser har vist, at de er særligt nyttige i den generaliserede form af denne lidelse.

Da MAO i hjernen kataboliserer biogene aminer, hæmmer MAO-hæmmere metabolismen af monoamin-neurotransmittere, hvilket øger deres biotilgængelighed og forlænger deres virkning. Forholdet mellem den umiddelbare effekt og den terapeutiske effekt ved angstlidelser er fortsat uklart. Ligesom med SSRI'er eller tricykliske antidepressiva indtræffer den kliniske effekt af MAO-hæmmere efter flere dage eller uger, mens enzymet blokeres af den første dosis af lægemidlet. Der er flere teorier, der forklarer den terapeutiske effekt af MAO-hæmmere. Deres hovedessens er, at umiddelbare ændringer i neurotransmittertilgængeligheden fører til adaptive ændringer i genekspression. Dette forårsager igen en ændring i antallet eller følsomheden af receptorer, tilstanden af post-receptor-signalsystemerne.

Den mest alvorlige bivirkning af MAO-hæmmere er hypertension som følge af indtagelse af tyraminholdige fødevarer eller drikkevarer ("oste"-reaktionen). Normalt udfører MAO-hæmmere i mave-tarmkanalen metabolisk nedbrydning af tyramin, hvilket kan fremkalde en stigning i blodtrykket og fremme frigivelsen af endogene katekolaminer. Tyramin findes i mange fødevarer og drikkevarer, herunder kød, ost og vin. Indtagelse af tyramin på baggrund af MAO-blokade fremkalder en alvorlig hypertensiv krise med tegn på sympatisk hyperaktivitet: feber, rystelser, kraftig svedtendens og en mulig livstruende situation. Livstruende hjertearytmi kan forekomme under krisen. Patienter, der tager MAO-hæmmere, bør straks indlægges på intensiv afdeling, hvis der opstår tegn på en hypertensiv krise.

Ud over denne sjældne, men farlige bivirkning kan MAO-hæmmere forårsage andre komplikationer, der begrænser deres anvendelse, herunder ortostatisk hypotension, agitation, døsighed, vægtøgning og seksuel dysfunktion. Ligesom andre antidepressiva kan MAO-hæmmere udløse en manisk episode hos en patient med en prædisposition for det.

MAO-hæmmere bør kun ordineres til patienter, der nøje følger lægens anbefalinger vedrørende kostrestriktioner, hvilket er nøglen til behandlingens sikkerhed. For eksempel anbefales disse lægemidler normalt ikke til patienter med svær kognitiv svækkelse og dårlig adfærdskontrol. Hypertensiv krise hos patienter, der tager MAO-hæmmere, kan ikke kun fremkaldes af tyraminholdige produkter, men også af lægemidler med sympatomimetisk aktivitet. Farlige konsekvenser kan opstå som følge af lægemiddelinteraktioner mellem MAO-hæmmere og narkotiske smertestillende midler, orale hypoglykæmiske midler og levodopa. Ligesom tricykliske antidepressiva bør MAO-hæmmere ordineres med forsigtighed til ældre patienter på grund af risikoen for ortostatisk hypotension.

MAO-hæmmere er ekstremt giftige ved overdosis, og symptomer på toksicitet er ikke nødvendigvis øjeblikkelige. Disse omfatter anfald, hjertearytmi, rabdomyolyse og koagulopati.

Benzodiazepiner

Fremkomsten af benzodiazepiner i 1960'erne revolutionerede psykofarmakologien. Denne klasse af lægemidler skylder sit navn til deres fælles kemiske struktur, som inkluderer en benzenring bundet til en syvleddet diazepinring. De individuelle farmakologiske egenskaber ved benzodiazepiner afhænger af substitutionerne i ringene. Før benzodiazepinernes fremkomst blev barbiturater oftest brugt som beroligende midler og hypnotika. Benzodiazepiner erstattede dog hurtigt barbiturater, da sidstnævnte kunne forårsage alvorlig respirationsdepression og efter langvarig brug et farligt abstinenssyndrom. Da benzodiazepiner er sikrere, anvendes barbiturater nu sjældent i rutinemæssig behandling af angst og søvnløshed.

Læger ordinerer oftest benzodiazepiner på grund af deres angstdæmpende effekt, som opstår ved relativt lave doser, og som hypnotika. Benzodiazepiner klassificeres ofte efter deres angstdæmpende styrke som højpotente (clonazepam og alprazolam) eller lavpotente (chlordiazepoxid, diazepam og de fleste andre orale midler). Styrken af den angstdæmpende effekt bør ikke forveksles med lægemidlets distribution eller halveringstid. Lægemidlets styrke bestemmes af den dosis, der kræves for at producere en given effekt; halveringstiden er den tid, der kræves for lægemidlet at blive metaboliseret og elimineret. Distributionshalveringstiden er den tid, der kræves for distribution i lipidrige væv såsom hjernen, og eliminationshalveringstiden er den tid, der kræves for metabolisme. Det skal bemærkes, at mange benzodiazepiner danner klinisk aktive metabolitter. Højpotente benzodiazepiner har typisk relativt korte halveringstider, selvom nogle lavpotente benzodiazepiner også har denne egenskab. Lægemidlernes styrke har vigtige kliniske implikationer. For eksempel bruges højpotente benzodiazepiner oftest til behandling af panikangst. Halveringstiderne bestemmer sandsynligheden for at udvikle tolerance, afhængighed og abstinenssyndrom: lægemidler med hurtigere distribution og elimination er mere tilbøjelige til at udvikle lægemiddelafhængighed.

En række randomiserede, kontrollerede forsøg har vist effekten af lavpotente benzodiazepiner ved generaliseret angstlidelse. Mange af disse publikationer er dog vanskelige at fortolke, fordi de er ældre end introduktionen af DSM-IV. Da definitionen af generaliseret angstlidelse har gennemgået vigtige ændringer, er det uklart, i hvilket omfang resultaterne af tidligere forsøg gælder for tilstanden som defineret af nuværende kriterier. Ikke desto mindre anses benzodiazepiner for at være effektive ved generaliseret angstlidelse, uanset hvilke kriterier den diagnosticeres efter. Til behandling af panikangst er de mest omfattende data tilgængelige for de to højpotente benzodiazepiner, alprazolam og clonazepam. Tre kontrollerede forsøg med højpotente benzodiazepiner er blevet udført ved social fobi. I et af dem havde clonazepam en fordel i forhold til placebo, i andre kunne effektiviteten ikke påvises, herunder på grund af metodologiske mangler, der forhindrede en endelig konklusion. I et kontrolleret studie af alprazolam ved PTSD kunne lægemidlets effektivitet ikke påvises.

Gamma-aminosmørsyre (GABA) er den vigtigste hæmmende neurotransmitter i hjernen. Der er mindst to klasser af receptorer: GABA og GABA. Benzodiazepiner virker kun på GABA-receptorer. GABA-receptoren er et makromolekylært kompleks, der omfatter et benzodiazepinbindingssted (benzodiazepinreceptor) og en ligandafhængig kloridkanal. Bindingen af GABA til receptoren fører til åbning af kanalen, og kloridioner strømmer ind i cellen, hvilket fører til dens hyperpolarisering og en stigning i tærsklen for cellulær excitation. Mange stoffer virker ved aktivering af GABA-receptorer, herunder barbiturater, alkohol og benzodiazepiner. Benzodiazepiner og andre lægemidler virker på forskellige dele af GABA-komplekset. Derfor, når man tager f.eks. alkohol og benzodiazepiner samtidig, opsummeres deres effekt, hvilket kan føre til en dødelig udgang. I modsætning til tricykliske antidepressiva og SSRI'er indtræffer den terapeutiske effekt af benzodiazepiner efter den første dosis. Det er derfor interaktionen mellem benzodiazepiner og GABA-receptorer, der bestemmer den kliniske effekt. Da benzodiazepinreceptorer er placeret i hele hjernen, har det ikke været muligt at identificere specifikke neuronale systemer, der giver anxiolytiske effekter. Nyere undersøgelser tyder på, at udviklingen af betinget refleksfrygt tilvejebringes af limbiske strukturer, herunder septo-hippocampuskomplekset og amygdala.

I modsætning til tricykliske antidepressiva og MAO-hæmmere har benzodiazepiner ingen alvorlig effekt på det kardiovaskulære system, hvilket gør dem uundværlige ved en bred vifte af somatiske sygdomme ledsaget af angst. Selvom benzodiazepiner i mellemstore doser kan forårsage respirationsdepression, er denne effekt ikke så dramatisk som for andre beroligende midler og hypnotika. De mest almindelige bivirkninger af benzodiazepiner er forbundet med en hæmmende effekt på centralnervesystemet. Disse omfatter hurtig træthed, døsighed og nedsat koncentrationsevne, især ved indtagelse af høje doser. Benzodiazepiner forværrer også kognitive funktioner (herunder hukommelse og indlæringsevne) og kan forårsage ataksi. Selvom benzodiazepiner kan øge depression, er stærke repræsentanter for denne gruppe i stand til at reducere sværhedsgraden af depressive symptomer. Hos børn og patienter med organisk hjerneskade kan benzodiazepiner forårsage hæmningsløshed, karakteriseret ved raserianfald, agitation og impulsivitet. Men den største begrænsning ved brug af benzodiazepiner synes at være risikoen for fysisk afhængighed og abstinenser. Ligesom andre lægemidler, der hæmmer centralnervesystemet, kan benzodiazepiner forårsage afhængighed.

Benzodiazepiner bør undgås hos patienter med tidligere stofmisbrug eller -afhængighed. Hvis det er nødvendigt, bør de anvendes med ekstrem forsigtighed hos denne patientkategori. Organisk hjerneskade med kognitiv svækkelse er også en relativ kontraindikation for benzodiazepiner, da de kan forårsage hæmmet adfærd og forværre kognitiv svækkelse. Da aktive metabolitter af benzodiazepiner kan ophobes hos patienter med nedsat leverfunktion, bør disse lægemidler anvendes med forsigtighed hos ældre, selvom de ikke har kognitiv svækkelse. Lignende forholdsregler bør tages hos patienter med lungesygdomme, idet der tages hensyn til benzodiazepiners evne til at hæmme respirationen. Det er farligt at kombinere benzodiazepiner med andre CNS-depressive midler såsom alkohol eller barbiturater, da dette kan føre til alvorlig respirationsdepression med dødelig udgang, selvom hvert af disse midler administreres i små doser.

Sammenlignet med tricykliske antidepressiva og MAO-hæmmere er benzodiazepiner relativt sikre ved overdosis (når de tages alene), men i kombination med andre CNS-depressiva kan de være livstruende.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Andre lægemidler

De ovenfor beskrevne lægemidler er grundpillerne i behandlingen af angstlidelser, men andre lægemidler bruges undertiden til disse tilstande.

Betablokkere

Selvom betablokkere anvendes ved forskellige psykiske lidelser, er deres effektivitet under sådanne tilstande ikke bevist. Lægemidler i denne gruppe er ineffektive både ved panikangst og generaliseret angst. Af særlig interesse er data om brugen af betablokkere ved PTSD, men selv i dette tilfælde er der ingen overbevisende data, der bekræfter deres effektivitet. Måske er den eneste etablerede indikation for betablokkere "præstationsangst", som f.eks. opstår under en eksamen eller en offentlig tale og er en specifik form for social fobi. Den største fordel ved disse lægemidler i forhold til benzodiazepiner er deres minimale effekt på kognitive funktioner. Ved "præstationsangst" ordineres betablokkere én gang, men gentagen administration er mulig om nødvendigt. Oftest anvendes propranolol i en dosis på 10 til 40 mg - det bør tages en time før præstationen. Det skal bemærkes, at disse lægemidler er ineffektive ved den generaliserede form for social fobi.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Alfa-allergiske receptoragonister

Ifølge én teori spiller hyperaktivitet af locus coeruleus-neuronerne en vigtig rolle i patogenesen af panikangst og relaterede angsttilstande. Da alfa-2-adrenerg receptoragonist clonidin reducerer excitabiliteten af locus coeruleus-neuronerne, kan den være effektiv ved disse lidelser. Denne antagelse blev bekræftet i en undersøgelse af abstinenssyndrom hos stofmisbrugere, som ledsages af angst og øget aktivitet af locus coeruleus-neuronerne. Det viste sig, at clonidin har en positiv effekt ved denne tilstand og kan bruges som et hjælpestof. Kontrollerede kliniske forsøg indikerer, at clonidin også kan have en moderat effekt ved panikangst, men bivirkninger begrænser dets anvendelse.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Antikonvulsiva

Der er en stigende interesse for brugen af antikonvulsiva ved forskellige psykiske lidelser. Effekten af carbamazepin og valproinsyre ved bipolar lidelse er blevet bedst undersøgt. Brugen af antikonvulsiva hos patienter med bipolar lidelse blev foranlediget af eksperimentelle data. Undersøgelser af en laboratoriemodel af epilepsi på dyr har afsløret neurobiologiske fænomener, der er karakteristiske for bipolar lidelse. Foreløbige data tyder på, at valproinsyre kan være effektiv ved panikangst, men dette resultat skal bekræftes i randomiserede kliniske forsøg. Der findes også data om vellykket brug af valproinsyre ved PTSD. I øjeblikket betragtes valproinsyre som et tredjelinjelægemiddel i behandlingen af angstlidelser. Det er indiceret i tilfælde af ineffektivitet af andre lægemidler i nærvær af mulige tegn på bipolar lidelse.

Andre antidepressiva, der virker på serotonerg og noradrenerg transmission. Trazodon er et antidepressivt middel, der aktiverer det serotonerge system, muligvis via dets metabolit, meta-chlorphenylpiperazin. Selvom trazodon ikke er et førstelinjelægemiddel til de fleste angstlidelser, har det vist sig at være effektivt ved generaliseret angstlidelse i et randomiseret klinisk forsøg. Trazodon har ingen signifikant effekt på hjertets ledningsevne, men kan forårsage ortostatisk hypotension. Priapisme er en sjælden, men signifikant bivirkning af lægemidlet.

En række nye lægemidler er dukket op, som har nogle af egenskaberne ved traditionelle midler, der anvendes til behandling af angstlidelser. Disse omfatter venlafaxin, som blokerer genoptagelsen af både serotonin og noradrenalin. Det kan være effektivt ved panikangst, men erfaringen med dets anvendelse er begrænset. Nefazodon, som strukturelt er beslægtet med trazodon og ligesom det metaboliseres til chlorphenylpiperazin, kan også have gavnlige virkninger ved nogle angstlidelser. Foreløbige data tyder på, at ritanserin, en 5-HT2-receptorantagonist, ikke er effektiv ved angstlidelser. Andre serotonerge lægemidler, der kan have gavnlige virkninger ved angstlidelser, omfatter odansetron, en 5-HT3-receptorantagonist. Foreløbige data tyder på, at det er effektivt ved generaliseret angstlidelse.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ]

Eksperimentelle behandlinger

Grundforskning i panikangst giver nye behandlingsmuligheder for denne tilstand og andre angstlidelser. Baseret på hypotesen om en mulig rolle for calciumafhængige mekanismer i det andet messenger-system i psykiske lidelser, har forskere undersøgt inositols effektivitet i panikangst, obsessiv-kompulsiv lidelse og svær depression. Selvom et lille kontrolleret klinisk forsøg viste positive resultater i behandlingen af panikangst, betragtes denne terapi stadig som eksperimentel. Baseret på data om forholdet mellem hyperventilation og cerebral blodgennemstrømning i panikangst, blev der foretaget en undersøgelse af calciumantagonister, som viste en vis positiv effekt. Da cholecystokinin-infusion kan fremkalde panikanfald hos personer, der er disponeret for dem, udvikles cholecystokininreceptorantagonister i øjeblikket som potentielle antipanik- og angstdæmpende midler.

[ 48 ], [ 49 ]