Primært glukokortikoid-receptorresistenssyndrom

Primært glukokortikoidreceptorresistenssyndrom er en sygdom karakteriseret ved hyperkortisolæmi, normal døgnrytme af kortisolsekretion, forhøjede ACTH-niveauer i blodet og øget udskillelse af frit kortisol i urinen i fravær af kliniske manifestationer af Cushings syndrom.

Årsager af primært glukokortikoid-receptorresistenssyndrom

Dette syndrom, kaldet "spontan hyperkortisolisme uden Cushings syndrom", blev først beskrevet af Vingerhoeds ASM, Tijssen JHH, Schwarz F. i 1976 hos en far og søn.

En stigning i serumkortisolniveauet blev fundet hos en 52-årig patient, der blev undersøgt for arteriel hypertension i kombination med hypokalæmisk alkalose af ukendt oprindelse. Ud over en stigning i blodets kortisolindhold blev der observeret en stigning i udskillelsen af 17 KS i urinen. Kliniske tegn på Cushings syndrom var fraværende. Plasmareninaktiviteten var normal, og udskillelsen af aldosteron i urinen var nedsat. En 20-årig søn havde også en stigning i serumkortisol og en stigning i dets sekretionshastighed. Udskillelsen af 17 KS i urinen var forhøjet. Blodtryk og elektrolytter var inden for normale grænser. Kliniske tegn på Cushings syndrom var fraværende. Ifølge ultralydsdata afveg binyrernes størrelse ikke fra normen. Syndromets oprindelse hos de undersøgte patienter forblev uklar.

I 1980 rapporterede Kontula K. et al., der studerede perifere receptorer hos patienter med binyresygdomme, en patient med et højt niveau af serumkortisol (i fravær af klinisk Cushings syndrom), hos hvem antallet af glukokortikoidreceptorer på lymfocytter var signifikant reduceret med deres normale affinitet.

I 1982-1983 offentliggjorde Chrousos et al. resultaterne af en detaljeret fornyet undersøgelse af de to patienter med hyperkortisolisme, der blev beskrevet for første gang. Seks år efter at patienterne havde konstateret hyperkortisolæmi, var kliniske tegn på Cushings syndrom fraværende. Serumkortisol-, dehydroepiandrosteron- og androstenedionniveauer og daglig udskillelse af frit kortisol var forhøjet hos begge patienter og mere signifikant hos faderen.

17-hydroxyprogesteron og 11-deoxycortisol var kun forhøjede hos faderen. ACTH-niveauerne var dobbelt så normale hos begge patienter. Dexamethason-suppressionstesten var positiv (dvs. basale kortisolniveauer faldt til normalt) efter en enkelt dosis på 3 mg hos faderen og 1,2 mg hos sønnen. Forfatterne foreslog, at graden af hypofyseresistens over for dexamethason korrelerede med syndromets sværhedsgrad. Glukokortikoidreceptortest på mononukleære leukocytter og fibroblaster viste normale niveauer, men nedsat affinitet for kortisol hos begge patienter, hvilket førte forfatterne til at bruge udtrykket "primær kortisolresistens" til at karakterisere dette syndrom.

For nylig er udtrykket "familiær primær resistens over for glukokortikoider" blevet brugt oftere i litteraturen, da delvis resistens af glukokortikoidreceptorer (GR) over for dexamethason også blev opdaget under forskningsprocessen.

Primært glukokortikoidreceptorresistenssyndrom er en sjælden sygdom. Frem til 1999 blev omkring 50 tilfælde offentliggjort i litteraturen, herunder patienter med både polymorfe kliniske manifestationer og asymptomatiske former, der kun manifesterer sig ved hormonelle forstyrrelser. De fleste af de offentliggjorte tilfælde er familiære former af sygdommen, karakteriseret ved autosomal dominant arv. Der er dog også beskrevet sporadiske tilfælde af syndromet. En undersøgelse af mulige årsager til delvis resistens af glukokortikoidreceptorer over for kortisol, udført i alle offentliggjorte tilfælde, både hos probander og slægtninge, førte til tvetydige resultater.

Det viste sig, at syndromet med primær resistens over for glukokortikoider kan være forårsaget af kvantitativ og/eller kvalitativ skade på glukokortikoidreceptorer i form af et fald i deres antal, affinitet, termolabilitet og/eller forstyrrelse af interaktionen mellem nuklear GR og DNA. Derudover kan årsagen være mutationer i genet for glukokortikoidreceptorer, hvilket reducerer bindingen af GR til DNA, samt deletioner af genet for glukokortikoidreceptorer. Punktmutation og mikrodeletion af genet for glukokortikoidreceptorer, ledsaget af et fald i antallet af glukokortikoidreceptorer og deres affinitet for dexamethason, var årsagen til syndromet med primær resistens over for glukokortikoider. En mutation i glukokortikoidreceptorgenet blev fundet blandt slægtninge til fire ud af fem familier med glukokortikoidresistenssyndrom, samt tilstedeværelsen af nedsat følsomhed over for kortisol i hypofyse- og hypothalamusreceptorerne.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Patogenese

Patogenesen af de kliniske manifestationer af dette syndrom præsenteres i øjeblikket som følger. Delvis resistens over for kortisol i vævsreceptorer, herunder hypofysereceptorer, fører til en forstyrrelse af feedback, hvorved kortisolsekretionen øges kompensatorisk for at overvinde resistensen. Øget produktion af ACTH stimulerer sekretionen af mineralokortikoider og androgener, hvilket resulterer i en stigning i produktionen af DOXA og kortikosteron, der forårsager arteriel hypertension med eller uden alkalose. Det er muligt, at stigningen i produktionen af disse binyrebarksteroider fortsætter, indtil plasmavolumenet stiger, hvilket fører til undertrykkelse af aldosteron- og reninsekretionen uden udvikling af arteriel hypertension i nogle tilfælde.

Øget sekretion af 8-androstenedion, DHEA og DHEA-sulfat forårsager tegn på androgenoverskud. Hos kvinder manifesterer dette sig ved et symptomkompleks med udvikling af akne, hirsutisme, skaldethed, dys- og opsomenoré, anovulation og infertilitet. Hos mænd kan spermatogeneseforstyrrelser og infertilitet forekomme som følge af nedsat feedback mellem androgener og FSH. Et syndrom med primær kortisolresistens er blevet beskrevet hos en 6-årig dreng, manifesteret ved isoseksuel prækoc pubertet.

Et stort antal patienter har kun hormonelle manifestationer i fravær af kliniske tegn på primært glukokortikoidreceptorresistenssyndrom. Disse patienter opdages kun ved undersøgelse af probandens slægtninge. Således beskrev M. Karl et al. en 26-årig kvinde med hirsutisme, alopeci og dysmenoré med et basalt kortisolniveau på 1110-1290 nmol/l uden arteriel hypertension og hypokaliæmi. Der var intet klinisk billede af Cushings syndrom. Den daglige kortisolrytme var normal, og niveauet af ACTH, 8-androstenedion og testosteron var forhøjet. Som reaktion på insulinhypoglykæmi blev der opnået et normalt ACTH- og kortisolrespons. Hyperkortisolæmi blev undertrykt til 580 nmol/l ved at tage 1 mg dexamethason. Hos faderen og de to brødre var det eneste tegn på primært glukokortikoidreceptorresistenssyndrom hyperkortisolæmi.

Således bestemmes karakteren af de kliniske manifestationer af primært glukokortikoidreceptorresistenssyndrom i høj grad af graden af glukokortikoidreceptorresistens over for kortisol og ACTH-responset, som i større eller mindre grad stimulerer steroidogenesen af mineralokortikoider og androgener. Derudover spiller individuel følsomhed over for hormoner en rolle, som kan variere betydeligt.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Diagnosticering af primært glukokortikoid-receptorresistenssyndrom

Diagnosen af primært glukokortikoidreceptorresistenssyndrom er ret vanskelig på grund af den høje polymorfi af kliniske manifestationer og fraværet af et kardinalt klinisk tegn på sygdommen. Derfor var diagnosen af syndromet i vid udstrækning tilfældig, da sygdommens natur indebar deltagelse af binyrehormoner i dens opståen. Oftest kan primært glukokortikoidreceptorresistenssyndrom mistænkes under undersøgelse af patienter med arteriel hypertension i kombination med hypokaliæmi, såvel som under undersøgelse af kvindelige patienter med tegn på androgenæmi.

Diagnosen bekræftes af en stigning i blodets indhold af kortisol og mineralokortikoidmetabolitter af steroidogenese (med et normalt eller reduceret niveau af aldosteron) eller binyrebarkandrogener (dehydroepiandrosteron eller dets sulfat, androstendion i kombination med testosteron). Hovedsymptomet er tilstedeværelsen af hyperkortisolæmi hos probandens slægtninge. Normal døgnrytme og den undertrykkende effekt af dexamethason på niveauet af serumkortisol, og om nødvendigt en insulintest, CT og MR, giver os mulighed for at udelukke andre sygdomme og tilstande, der ikke er ledsaget af kliniske manifestationer af Cushings syndrom (ektopisk ACTH-syndrom, som i 60% af tilfældene ikke er ledsaget af klinisk Cushings syndrom, tumorer i binyrebarken, resistens af glukokortikoidreceptorer over for kortisol på grund af den terapeutiske anvendelse af lægemidlet Ru 486).

[ 11 ], [ 12 ]

Behandling af primært glukokortikoid-receptorresistenssyndrom

Behandling af primært glukokortikoidreceptorresistenssyndrom involverer daglig administration af en suppressiv dosis dexamethason, som kan variere fra 1 til 3 mg afhængigt af sværhedsgraden af glukokortikoidresistens.

Behandling med dexamethason hjælper med at normalisere ACTH, serum og dagligt udskilt frit kortisol, hvilket forhindrer mulig hyperplasi af binyrerne og hypofysen. Reduktion af kortisol- og ACTH-sekretionen til normal eliminerer overskydende produktion af mineralokortikoidmetabolitter og androgener, hvilket udtrykkes ved eliminering af arteriel hypertension og kliniske manifestationer af hyperandrogenisme.