Rivastigmin

Rivastigmin lindrer kognitive underskud på grund af nedsat kolinerg transmission ved demens forårsaget af Alzheimers eller Parkinsons sygdom.

Indikationer rivastigmin

Symptomatisk behandling af mild til moderat demens forårsaget af Alzheimers sygdom.

Symptomatisk behandling af mild til moderat demens hos patienter med idiopatisk Parkinsons sygdom.

Udgivelsesformular

• 1 kapsel indeholder rivastigminhydrotartrat 2,4 mg, svarende til 1,5 mg rivastigmin, eller rivastigminhydrotartrat 4,8 mg, svarende til 3 mg rivastigmin;
• Hjælpestoffer: mikrokrystallinsk cellulose, hypromellose, vandfri kolloid siliciumdioxid, magnesiumstearat;
• Kapselskal: gelatine, natriumlaurylsulfat, gul jernoxid (E 172), rød jernoxid (E 172) (3 mg kapsler), titandioxid (E 171).

Doseringsform. Hårde kapsler.

Grundlæggende fysisk-kemiske egenskaber:

• Hårde kapsler 1,5 mg: hårde gelatinekapsler med uigennemsigtig gul underdel og hætte; kapselindhold - pulver af næsten hvid til let gul farve;
• Hårde kapsler 3 mg: hårde gelatinekapsler med uigennemsigtig underdel og orangefarvet hætte; kapselindhold - pulver af næsten hvid til let gul farve.

Farmakodynamik

Rivastigmin er en acetyl- og butyrylcholinesterasehæmmer af carbamat-typen; det menes at fremme kolinerg transmission ved at bremse nedbrydningen af acetylcholin frigivet fra kolinerge neuroner med uforstyrret funktion.

Rivastigmin interagerer med målenzymer og danne et kovalent kompleks, der midlertidigt inaktiverer enzymerne. Hos raske unge mænd reducerer en oral dosis på 3 mg aktiviteten af acetylcholinesterase (AChE) i cerebrospinalvæsken (CSF) med cirka 40 % i løbet af de første 1,5 timer. Enzymaktiviteten vender tilbage til baselineværdierne cirka 9 timer efter, at den maksimale hæmmende effekt er nået. Hos patienter med Alzheimers sygdom var rivastigmins undertrykkelse af AChE-aktivitet i CSF dosisafhængig, op til den højeste undersøgte dosis, 6 mg to gange dagligt. Undertrykkelsen af butyrylcholinesteraseaktivitet i CSF hos 14 Alzheimerspatienter behandlet med rivastigmin svarede til undertrykkelsen af AChE-aktivitet.

Farmakokinetik

Absorption: Rivastigmin absorberes hurtigt og fuldstændigt. Den maksimale koncentration (Cmax) i plasma nås efter cirka 1 time. Som følge af lægemidlets interaktion med målenzymet kan man forvente en biotilgængelighed på cirka 1,5 gange højere end ved stigende dosis. Absolut biotilgængelighed efter dosisadministration

3 mg - cirka 36 % ± 13 %. Indtagelse af rivastigmin sammen med fødevarer forsinker absorptionen (tmax) med 90 minutter, reducerer Cmax og øger AUC med cirka 30 %.

Distribution: Rivastigmin binder sig til proteiner omkring 40 %. Det passerer let gennem blod-hjerne-barrieren; det tilsyneladende distributionsvolumen er 1,8-2,7 l/kg.

Metabolisme -- Rivastigmin omdannes hurtigt og omfattende (plasmahalveringstid ca. 1 time), primært ved hydrolyse, til et decarbamyleret produkt medieret af cholinesterase. In vitro hæmmer denne metabolit acetylcholinesterase i en let grad (< 10%).

Baseret på in vitro-studier forventes ingen farmakokinetisk interaktion med lægemidler, der metaboliseres af følgende cytokrom-isoenzymer: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 eller CYP2B6. Baseret på data fra in vitro-forsøg og dyreforsøg er de vigtigste cytokrom P450-isoenzymer minimalt involveret i rivastigmins metabolisme. Den samlede clearance af rivastigmin fra plasma efter intravenøs administration af en dosis på 0,2 mg var cirka 130 l/time og faldt til 70 l/time efter en dosis på 2,7 mg intravenøst.

Elimination: Rivastigmin findes ikke uændret i urinen; den primære udskillelsesvej er renal udskillelse i form af metabolitter. Efter administration af l4C-rivastigmin var renal udskillelse hurtig og næsten fuldstændig (> 90%) inden for 24 timer.

Mindre end 1% af den administrerede dosis udskilles i fæces. Der er ikke påvist akkumulering af rivastigmin eller dets decarbamylerede metabolit hos patienter med Alzheimers sygdom.

Farmakokinetisk analyse viste, at nikotinadministration øgede oral clearance af rivastigmin med 23% hos patienter med Alzheimers sygdom efter administration af rivastigmin i kapsler i doser på op til 12 mg/dag.

Ældre voksne -- Mens biotilgængeligheden af rivastigmin hos ældre er højere end hos unge, raske frivillige, har studier af patienter med Alzheimers sygdom i alderen 50 til 92 år ikke vist en ændring i biotilgængeligheden med alderen.

Patienter med leverdysfunktion. Hos patienter med mild til moderat leverdysfunktion var Cmax for rivastigmin omkring 60 % højere og AUC - mere end dobbelt så høj som hos raske forsøgspersoner.

Patienter med nedsat nyrefunktion: Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion var Cmax og AUC for rivastigmin mere end dobbelt så høje som hos raske forsøgspersoner. Der blev dog ikke fundet ændringer i Cmax og AUC for rivastigmin hos patienter med svært nedsat nyrefunktion.

Dosering og indgivelse

Behandlingen bør initieres og overvåges af en læge med erfaring i diagnosticering og behandling af Alzheimers demens eller demens forårsaget af Parkinsons sygdom. Diagnosen bør stilles i overensstemmelse med gældende retningslinjer. Rivastigminbehandling bør kun initieres, når der er omsorgspersoner til rådighed til regelmæssigt at overvåge patientens indtag.

Rivastigmin tages 2 gange dagligt, morgen og aften, sammen med mad. Kapslerne skal synkes hele.

Den initiale dosis er 1,5 mg 2 gange dagligt.

Dosistitrering: Startdosis er 1,5 mg to gange dagligt. Hvis denne dosis tolereres godt, kan den øges til 3 mg to gange dagligt efter mindst to ugers behandling. Efterfølgende stigning til 4,5 mg og derefter til 6 mg to gange dagligt bør baseres på god tolerance over for den aktuelle dosis og er tidligst tilladt efter to ugers behandling med denne dosis.

Hvis der opstår bivirkninger (f.eks. kvalme, opkastning, mavesmerter eller nedsat appetit), vægttab eller forværring af ekstrapyramidale symptomer (f.eks. tremor) hos patienter med demens på grund af Parkinsons sygdom, kan du forsøge at springe en eller flere doser over. Hvis bivirkningerne ikke forsvinder, bør den daglige dosis midlertidigt reduceres til den tidligere veltolererede dosis, eller behandlingen bør suspenderes.

Vedligeholdelsesdosis: Den effektive dosis er 3-6 mg 2 gange dagligt.

For at opnå maksimal terapeutisk effekt bør patienterne anvende den højeste veltolererede dosis. Den anbefalede maksimale dosis er 6 mg 2 gange dagligt.

Vedligeholdelsesbehandling kan fortsættes, så længe det er til gavn for patienten. Derfor bør den kliniske fordel ved rivastigmin regelmæssigt revurderes, især hos patienter, der får en dosis på mindre end 3 mg to gange dagligt. Hvis sværhedsgraden af demenssymptomer ikke er faldet efter 3 måneders behandling, bør behandlingen seponeres. Derudover bør seponering af behandlingen overvejes, hvis der ikke længere observeres tegn på terapeutisk effekt.

Individuelt respons på rivastigmin kan ikke forudsiges. Den bedste behandlingseffekt blev dog observeret hos patienter med Parkinsons sygdom med moderat svær demens og hos patienter med Parkinsons sygdom med visuelle hallucinationer.

Der er ikke udført kliniske forsøg af mere end 6 måneders varighed for at undersøge den terapeutiske effekt.

Genoptagelse af terapi.

Hvis behandlingen har været afbrudt i mere end tre dage, bør den genoptages fra en dosis på 1,5 mg to gange dagligt. Dosis bør derefter titreres som beskrevet ovenfor.

Nyre- og leverdysfunktion.

På grund af lægemidlets øgede effekt ved mild til moderat nyre- og leverinsufficiens anbefales det at justere dosis nøjagtigt ved titrering i henhold til individuel tolerance. Rivastigmin Orion kapsler kan anvendes til patienter med svær leverinsufficiens, forudsat at der udføres nøje overvågning.

Børn: Rivastigmin er ikke indiceret til brug hos børn.

Brug rivastigmin under graviditet

Hos dyr trænger rivastigmin og/eller metabolitter gennem placenta. Der er ingen kliniske data om brugen af rivastigmin under graviditet. Under peri- og postnatale dyreforsøg er der fundet forlænget graviditet. Rivastigmin bør ikke anvendes til gravide kvinder, medmindre det er absolut nødvendigt.

Amningsperiode: Rivastigmin er blevet fundet at udskilles i mælk hos dyr. Det vides ikke, om rivastigmin udskilles i modermælk. Derfor bør kvinder, der får rivastigmin, ikke amme.

Fertilitet: Dyreforsøg har ikke vist nogen bivirkninger på fertiliteten og udviklingen af embryoner og fostre. Effekten af rivastigmin på menneskers fertilitet er ukendt.

Kontraindikationer

Dette lægemiddel er kontraindiceret til patienter med kendt overfølsomhed over for rivastigmin, andre carbamatderivater eller et af hjælpestofferne i formuleringen.

Kontaktallergisk dermatitis i anamnesen, som opstod på baggrund af anvendelse af lægemidlet indeholdende rivastigmin i form af et plaster.

Bivirkninger rivastigmin

De mest almindelige bivirkninger omfatter gastrointestinale lidelser, herunder kvalme (38%) og opkastning (23%), især under dosistitrering. Kliniske studier har vist, at kvinder er mere modtagelige for gastrointestinale bivirkninger og vægttab end mænd.

Forekomsten af bivirkninger er kategoriseret som følger: meget hyppig (≥1/10); hyppig (≥1/100, <1/10); sjælden (≥1/1000, <1/100); sjælden (≥1/1000 til <1/1000); meget sjælden (<1/10000); hyppighed ukendt (kan ikke bestemmes ud fra tilgængelige data).

Hos patienter med demens på grund af Alzheimers sygdom er der observeret bivirkninger under behandling med rivastigmin:

Infektioner og infektioner.

Meget sjælden: urinvejsinfektioner.

Psykiske lidelser.

Hyppig: agitation, forvirring, mareridt, angst.

Sjælden: søvnløshed, depression.

Meget sjælden: hallucinationer.

Hyppighed ukendt: aggression, rastløshed.

Nervesystemets side.

Meget ofte: svimmelhed.

Hyppig: hovedpine, døsighed, tremor.

Sjælden: synkope.

Sjældent: anfald.

Meget sjælden: ekstrapyramidale symptomer (herunder forværring af Parkinsons sygdom).

Kardiovaskulært system.

Sjældent: angina pectoris.

Meget sjælden: arytmier (inklusive bradykardi, atrieventrikulær lymfeknudeblok, atrieflimren og takykardi), arteriel hypertension.

Hyppighed ukendt: sinusknude svaghedssyndrom.

Mave-tarmkanalen.

Meget ofte: kvalme, opkastning, diarré.

Hyppig: mavesmerter og dyspepsi.

Sjældent: mavesår og sår på tolvfingertarmen.

Ekstremt sjælden: blødning fra mave-tarmkanalen, pankreatitis.

Hyppighed ukendt: Nogle tilfælde af svær opkastning er blevet forbundet med spiserørsruptur.

Metaboliske og ernæringsmæssige forstyrrelser.

Meget almindelig: anoreksi.

Hyppig: nedsat appetit.

Hyppighed ukendt: dehydrering.

Lever- og galdevejssystemet.

Sjælden: forhøjede leverparametre.

Hyppighed ukendt: hepatitis.

Hud og subkutant væv.

Hyppig: øget svedtendens.

Sjældent: udslæt.

Hyppighed ukendt: kløe, allergisk dermatitis (dissemineret).

Generelle forstyrrelser.

Hyppigt: øget træthed, asteni, utilpashed.

Sjælden: utilsigtet fald.

Forskningsresultater.

Hyppig: fald i kropsvægt.

Hos patienter med demens på grund af Parkinsons sygdom er der observeret bivirkninger under behandling med rivastigmin:

Psykiske lidelser.

Hyppig: søvnløshed, angst, rastløshed, hallucinationer, depression.

Hyppighed ukendt: aggression.

Nervesystemets side.

Meget almindelig: tremor.

Hyppig: svimmelhed, døsighed, hovedpine, forværring af Parkinsons sygdom, bradykinesi, dyskinesi, hypokinesi, tandhjulsfænomen.

Sjælden: dystoni.

Kardiovaskulært system.

Hyppig: bradykardi, arteriel hypertension.

Sjælden: atrieflimmer, atrieventrikulær knudeblok, arteriel hypotension.

Hyppighed ukendt: sinusknude svaghedssyndrom.

Mave-tarmkanalen.

Meget ofte: kvalme, opkastning.

Hyppig: diarré, nedsat appetit, mavesmerter og dyspepsi, øget spytsekretion.

Lever- og galdevejssystemet.

Hyppighed ukendt: hepatitis.

Hud og subkutant væv.

Hyppig: øget svedtendens.

Hyppighed ukendt: allergisk dermatitis (dissemineret).

Muskuloskeletale system og bindevæv:

Hyppig: muskelstivhed.

Metaboliske og ernæringsmæssige forstyrrelser.

Hyppig: anoreksi, dehydrering.

Generelle forstyrrelser.

Meget ofte: et utilsigtet fald.

Hyppig: øget træthed, asteni, gangforstyrrelser, parkinsonsk gangart.

Overdosis

Symptomer: De fleste tilfælde af overdosis udviste ingen kliniske tegn eller symptomer, og næsten alle patienter fortsatte behandlingen med rivastigmin inden for 24 timer.

Ved moderate forgiftninger er der rapporteret kolinerg toksicitet med muskarine symptomer såsom miose, rødmen, fordøjelsesforstyrrelser, herunder mavesmerter, kvalme, opkastning og diarré, bradykardi, bronkospasme og øget bronkiale sekretioner, hyperhidrose, ufrivillig vandladning og/eller afføring, tåreflåd, hypotension og spythypersekretion.

I mere alvorlige tilfælde kan der udvikles nikotineffekter såsom muskelsvaghed, fascikulationer, anfald og åndedrætsstop med mulig død.

Derudover er der observeret tilfælde af svimmelhed, tremor, hovedpine, døsighed, forvirring, arteriel hypertension, hallucinationer og utilpashed i perioden efter markedsføring.

Behandling: Da halveringstiden for rivastigmin fra blodplasma er cirka 1 time, og varigheden af acetylkolinesterasehæmningen er cirka 9 timer, anbefales det ikke at tage den næste dosis rivastigmin inden for 24 timer i tilfælde af asymptomatisk overdosis. I tilfælde af overdosis med svær kvalme og opkastning bør antiemetika overvejes. I tilfælde af andre bivirkninger bør symptomatisk behandling anvendes.

Atropin kan administreres i tilfælde af alvorlig overdosis. Den anbefalede startdosis af atropinsulfat er 0,03 mg/kg med efterfølgende stigninger afhængigt af kliniske tegn. Brug af scopolamin som modgift anbefales ikke.

Interaktioner med andre lægemidler

Som en kolinesterasehæmmer kan rivastigmin øge virkningen af muskelafslappende midler, såsom succinylcholin, under anæstesi. Forsigtighed tilrådes ved valg af anæstetika. Om nødvendigt kan dosisjustering eller midlertidig seponering af behandlingen overvejes.

På grund af dets farmakodynamiske virkninger bør rivastigmin ikke anvendes sammen med andre kolinomimetika; det kan også interagere med antikolinerge lægemidler såsom oxybutynin og tolterodin.

Additive effekter, der fører til bradykardi (som kan føre til synkope), er blevet rapporteret ved kombineret brug af forskellige betablokkere (herunder atenolol) og rivastigmin. Den største risiko er forbundet med kardiovaskulære betablokkere, men der er også rapporteret om patienter, der har brugt andre betablokkere. Derfor bør der udvises forsigtighed ved kombination af rivastigmin og betablokkere, såvel som med andre lægemidler, der forårsager bradykardi (f.eks. klasse III-antiarytmika, calciumkanalantagonister, digitalisglykosider, pilocarpin).

Da bradykardi er en risikofaktor for udvikling af paroxysmal ventrikulær takykardi (torsades de pointes), bør rivastigmin kombineres med lægemidler, der kan føre til paroxysmal ventrikulær takykardi (torsades de pointes), såsom antipsykotiske lægemidler, f.eks. Nogle phenothiaziner (chlorpromazin, levomepromazin), benzamid (sulpirid, sultoprid, amisulprid, thiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, diphenamyl, erythromycin IV, halofantrin, misolastin, methadon, pentamidin og moxifloxacin bør anvendes med forsigtighed, og klinisk monitorering (EKG) bør udføres om nødvendigt.

Der blev ikke fundet farmakokinetiske interaktioner mellem rivastigmin og digoxin, warfarin, diazepam eller fluxetin i studier med raske frivillige. Rivastigmin påvirker ikke stigningen i protrombintid under påvirkning af warfarin. Ved samtidig administration af digoxin og rivastigmin blev der ikke observeret nogen uønsket effekt på hjertets ledningsevne.

Metaboliske interaktioner synes usandsynlige, selvom rivastigmin kan hæmme butyrylcholinesterase-medieret metabolisme af andre lægemidler.

Opbevaringsforhold

Opbevares ved en temperatur på højst 25 °C utilgængeligt for børn.

Specielle instruktioner

Hyppigheden og sværhedsgraden af bivirkninger stiger normalt med stigende dosis. Hvis behandlingen afbrydes i mere end et par dage, bør den genoptages med en dosis på 1,5 mg to gange dagligt for at reducere sandsynligheden for bivirkninger (f.eks. opkastning).

I forbindelse med brugen af lægemidlet efter registrering blev der indsamlet data om udvikling af allergisk dermatitis (spredt) hos nogle patienter, der brugte rivastigmin, uanset administrationsvej (oral, transdermal). I disse tilfælde bør brugen af lægemidlet ophøre.

Patienter og deres omsorgspersoner bør informeres om muligheden for at udvikle relevante reaktioner på passende måde.

Dosistitrering: Bivirkninger (f.eks. arteriel hypertension og hallucinationer hos patienter med demens på grund af Alzheimers sygdom og forværring af ekstrapyramidale symptomer, især tremor, hos patienter med demens på grund af Parkinsons sygdom) er observeret kort efter dosisøgning. De kan aftage efter dosisreduktion. I andre tilfælde blev lægemidlet seponeret.

Mave-tarmforstyrrelser, såsom kvalme og opkastning, er blevet observeret, især i begyndelsen af behandlingen og ved dosisøgning. Bivirkninger er hyppigere hos kvinder.

Hos patienter, der udvikler tegn på dehydrering som følge af langvarig diarré eller opkastning, anbefales intravenøs væskeadministration og dosisreduktion eller seponering af rivastigminbehandling på grund af den mulige risiko for alvorlige komplikationer.

Ved Alzheimers sygdom kan der være et vægttab forbundet med brugen af kolinesterasehæmmere, herunder rivastigmin. Patientens vægt bør overvåges under behandlingen.

I tilfælde af svær opkastning i forbindelse med behandling med rivastigmin anbefales en passende dosisjustering. Nogle tilfælde af svær opkastning har været forbundet med øsofagusruptur. Især sådanne fænomener er blevet observeret efter dosisforøgelse eller brug af høje doser rivastigmin.

Rivastigmin kan føre til bradykardi, som er en risikofaktor for udvikling af paroxystisk ventrikulær torsades de pointes, primært hos patienter med risikofaktorer. Lægemidlet bør anvendes med forsigtighed til patienter med øget risiko for at udvikle paroxystisk ventrikulær torsades de pointes (torsades de pointes), f.eks. patienter med ukompenseret hjertesvigt, patienter, der for nylig har gennemgået myokardieinfarkt, patienter med bradyarytmi, tendens til hypokaliæmi eller hypomagnesæmi eller i samtidig brug med lægemidler, der inducerer QT-intervallet og/eller med paroxystisk ventrikulær takykardi (torsades de pointes).

Som med andre kolinomimetika bør der udvises forsigtighed ved ordination af rivastigmin til patienter med sinusknude-svaghedssyndrom eller ledningsforstyrrelser (sinusknudeblok, atrieventrikulær knudeblok).

Ligesom andre kolinerge stoffer kan rivastigmin øge mavesaftsekretionen. Forsigtighed bør udvises ved ordination af lægemidlet til patienter med aktivt mavesår eller sår på tolvfingertarmen eller prædisponering for disse tilstande.

Cholinesterasehæmmere bør administreres med forsigtighed til patienter med astma eller obstruktiv lungesygdom i anamnesen.

Kolinomimetika kan fremkalde eller forværre urinvejsobstruktion og kramper. Forsigtighed bør udvises ved behandling af patienter, der er prædisponeret for disse patologier.

Muligheden for at anvende rivastigmin til patienter med svær demens på grund af Alzheimers eller Parkinsons sygdom, andre typer demens eller andre typer hukommelsesnedsættelse (f.eks. aldersrelateret nedgang i kognitiv funktion) er ikke undersøgt.

Ligesom andre kolinomimetika kan rivastigmin forværre eller fremkalde ekstrapyramidale symptomer. Hos patienter med demens på grund af Parkinsons sygdom har der været tilfælde af forværring (herunder bradykinesi, dyskinesi, gangforstyrrelser) og øget hyppighed af tremor. I nogle tilfælde måtte rivastigminbehandlingen seponeres på grund af disse fænomener (nemlig var seponeringsraten på grund af tremor 1,7 % i rivastigmingruppen og 0 % i placebogruppen). Klinisk monitorering af disse hændelser anbefales.

Patienter med nedsat lever- og nyrefunktion

En hyppigere udvikling af bivirkninger kan observeres hos patienter med klinisk signifikant lever- og nyredysfunktion. Det anbefales at titrere dosis af rivastigmin omhyggeligt i henhold til individuel tolerance hos denne patientkategori. Brugen af rivastigmin hos patienter med svær leverdysfunktion er ikke undersøgt.

Patienter med en kropsvægt på under 50 kg

Patienter med en kropsvægt på under 50 kg er mere tilbøjelige til at udvikle bivirkninger, så der er en høj sandsynlighed for seponering af behandlingen med lægemidlet hos sådanne patienter.

Evne til at påvirke reaktionshastigheden ved kørsel med motorkøretøj eller andre mekanismer.

Alzheimers sygdom kan føre til en gradvis forringelse af evnen til at køre bil og betjene maskiner. Derudover kan rivastigmin forårsage svimmelhed og døsighed, især i begyndelsen af behandlingen og ved dosisøgning. Som følge heraf har rivastigmin en ubetydelig eller moderat effekt på evnen til at køre bil og betjene mekanismer. Derfor bør den behandlende læge regelmæssigt vurdere evnen hos patienter med demens, der får rivastigmin, til at køre bil eller betjene komplekse mekanismer.

Holdbarhed

5 år.