Ribomustin

Bendamustinhydrochlorid er et alkylerende anticancerlægemiddel med bifunktionel alkylerende aktivitet.

Indikationer ribomustin

• Førstelinjebehandling af kronisk lymfatisk leukæmi (Binet stadium B og C), når kombinationsbehandling med fludarabin er uhensigtsmæssig.
• Monoterapi til behandling af indolent non-Hodgkins lymfom ved sygdomsprogression under eller 6 måneder efter rituximab eller rituximab-holdig behandling. - Førstelinjebehandling i kombination med prednison til behandling af myelomatose (Dury-Salmon klassifikation stadie II med progression eller stadie III) hos patienter over 65 år, for hvem stamcelletransplantation er uegnet, og som har klinisk neuropati på diagnosetidspunktet ved brug af thalidomid eller bortezomib.

Udgivelsesformular

1 hætteglas indeholder 25 mg eller 100 mg bendamustinhydrochlorid;

Hjælpestof: mannitol (E 421).

Pulver til fremstilling af koncentrat til fremstilling af infusionsvæske, opløsning.

Vigtigste fysisk-kemiske egenskaber: hvidt pulver med mikrokrystallinsk farve.

Farmakodynamik

Den antineoplastiske og cytotoksiske effekt af bendamustinhydrochlorid skyldes hovedsageligt dannelsen af tværbindinger af enkelt- og dobbeltstrengede DNA-molekyler på grund af alkylering. Som følge heraf forringes DNA'ets matrixfunktion og dets syntese.

Den antineoplastiske effekt af bendamustinhydrochlorid er blevet bekræftet i adskillige in vitro-studier på forskellige tumorcellelinjer (brystkræft, ikke-småcellet og småcellet lungekræft, æggestokkræft og forskellige typer leukæmi) og in vivo på forskellige eksperimentelle modeller af kirteltumorer, sarkom, lymfom, leukæmi og småcellet lungekræft).

Aktivitetsprofilen for bendamustinhydrochlorid var tydelig i humane tumorceller og adskilte sig fra andre alkylerende stoffers.

Bendamustinhydrochlorid viser ingen eller kun mild krydsresistens i humane tumorcellelinjer med forskellige resistensmekanismer, hvilket i det mindste delvist skyldes interaktioner med DNA, der varer længere sammenlignet med andre alkylerende midler. Derudover har kliniske studier vist, at der ikke er fuldstændig krydsresistens mellem bendamustin og antracykliner eller alkylerende midler eller rituximab. Imidlertid har et lille antal patienter

Farmakokinetik

Fordeling

Halveringstiden i fase 1 (t1/2) efter intravenøs 30-minutters infusion af bendamustin i en dosis på 120 mg/m2 kropsoverfladeareal var 28,2 min. Efter intravenøs infusion af lægemidlet i 30 min var det centrale fordelingsvolumen 19,3 l. Efter bolusadministration af lægemidlet ved ligevægt var fordelingsvolumenet 15,8-20,5 l.

Mere end 95% af det aktive stof binder sig til blodplasmaproteiner (primært albumin).

Metabolisme

Bendamustinhydrochlorid metaboliseres hovedsageligt i leveren. Den primære udskillelsesvej for bendamustinhydrochlorid fra kroppen er hydrolyse til dannelse af monohydroxy- og dihydroxybendamustin. Cytochrom P450-isoenzym CYP 1A2 er involveret i dannelsen af N-desmethylbendamustin og metabolitten gamma-hydroxybendamustin i leveren. Andre væsentlige metaboliseringsveje for bendamustin omfatter binding til glutathion. In vitro hæmmer bendamustin ikke CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 og CYP ZA4.

Udskillelse

Den gennemsnitlige totale clearance efter en 30-minutters infusion af lægemidlet til 12 forsøgspersoner med en dosis på 120 mg/m² var 639,4 ml/min. Omkring 20 % af den administrerede dosis blev udskilt med urin inden for 24 timer.

Uomdannet bendamustin og dets metabolitter udskilt via urinen fordeles i faldende rækkefølge som følger: monohydroxybendamustin > bendamustin > dihydroxybendamustin > oxideret metabolit > N-desmethylbendamustin.

Polære metabolitter udskilles overvejende med galde.

Farmakokinetik ved leverdysfunktion

Hos patienter med 30-70 % tumor-/metastatisk organinvolvering og et let fald i leverfunktionen (serumbilirubin < 1,2 mg/dl) sammenlignet med patienter med normal lever- og nyrefunktion, blev der ikke observeret signifikante forskelle i værdierne: Maksimal plasmakoncentration af bendamustin (C mah ), tid til at nå maksimal blodkoncentration (t mah ), arealet under den farmakokinetiske kurve (AUC), beta-fasehalveringstid (t 1/2β ), fordelingsvolumen, clearance og udskillelse.

Farmakokinetik ved nedsat nyrefunktion

Hos patienter med kreatininclearance > 10 ml/min (inklusive patienter i dialyse) var der ingen signifikante forskelle i: beta-fase (t1/2β), distributionsvolumen og udskillelse sammenlignet med patienter med normal lever- og nyrefunktion.

Ældre patienter

De farmakokinetiske studier omfattede patienter op til 84 år. Bic-faktor har ingen signifikant effekt på bendamustinhydrochlorids farmakokinetik.

Dosering og indgivelse

Beregnet til administration over 30-60 minutter.

Ribomustin anvendes kun under opsyn af en læge med erfaring i antitumorbehandling. Under behandling med lægemidlet skal brugsanvisningen følges nøje.

Undertrykkelse af knoglemarvsfunktionen er forbundet med øget hæmatologisk toksicitet af kemoterapi. Behandling med lægemidlet bør ikke påbegyndes, hvis antallet af perifere leukocytter i blodet er <3×109/l og/eller antallet af blodplader er <75×109/l (se afsnittet "Kontraindikationer").

Monoterapi til behandling af kronisk lymfatisk leukæmi

Ribomustin administreres i en dosis på 100 mg/m² på dag 1 og 2 af kuren; kuren gentages hver 4. uge.

Monoterapi af indolent non-Hodgkins lymfom, der er refraktært overfor rituximab.

Ribomustin administreres i en dosis på 120 mg/m² på dag 1 og 2 af kuren; kuren gentages hver 3. uge.

Multipelt myelom

Ribomustin anvendes i en dosis på 120-150 mg/m² på 1. og 2. dag af kuren, i en dosis på 60 mg/m² dagligt fra 1. til 4. dag af kuren med prednisolon intravenøst eller oralt; kuren gentages hver 4. uge.

Behandling med lægemidlet bør seponeres, hvis antallet af perifere leukocytter i blodet er <3×109/l og/eller antallet af blodplader er <75×109/l. Behandlingen kan fortsættes, hvis antallet af leukocytter stiger til >4×109/l, og antallet af blodplader er >100×109/l.

Reduktion af leukocytter, neutrofiler og blodplader observeres som regel efter 14-20 dage, bedring - efter 3-5 uger. Under behandlingen anbefales det at overvåge blodtal (se afsnittet "Særlige egenskaber ved brug").

Ved ikke-hæmatologisk toksicitet bør dosisreduktion baseres på forværringen af de generelle toksicitetskriterier i det indledende behandlingsforløb. Det anbefales at reducere dosis med 50 % ved niveau 3 af de generelle toksicitetskriterier, og at seponere lægemidlet ved niveau 4 af de generelle toksicitetskriterier.

Om nødvendigt bør dosisreduktion foretages individuelt på den 1. og 2. dag af behandlingsforløbet.

Brug hos patienter med nedsat leverfunktion

Baseret på farmakokinetiske data er dosisjustering ikke nødvendig for patienter med moderat nedsat leverfunktion (serumbilirubinniveau < 1,2 mg/dl).

En dosisreduktion på 30 % anbefales til patienter med moderat leverinsufficiens (serumbilirubinniveau 1,2-3 mg/dl). Der er ingen tilgængelige data for brug hos patienter med alvorlig leverinsufficiens (serumbilirubinniveau > 3 mg/dl) (se Kontraindikationer).

Anvendelse hos patienter med nedsat nyrefunktion

Baseret på farmakokinetiske data er dosisjustering ikke nødvendig for patienter med kreatininclearance > 10 ml/min. Begrænset erfaring med brug hos patienter med svær nyreinsufficiens.

Anbefalinger til tilberedning af infusionsopløsning.

Ved tilberedning af opløsningen skal åndedrætsorganer, hud og slimhinder hos sundhedspersonale beskyttes (brug handsker og beskyttelsestøj). Ved kontakt med hud og slimhinder er det nødvendigt at vaske dem med sæbe og vand, ved kontakt med øjnene - skyl med fysiologisk saltvandsopløsning. Hvis det er muligt, anbefales det at bruge særligt engangsbeskyttelsesudstyr med vandtæt absorberende overflade. Gravide kvinder bør ikke fortynde cytostatika.

For at forberede opløsningen opløses indholdet af et hætteglas med ribomustin i vand til injektionsvæsker som angivet nedenfor:

• I et hætteglas indeholdende 25 mg bendamustinhydrochlorid tilsættes 10 ml vand til injektionsvæsker, hvorefter hætteglasset rystes;
• Til et hætteglas indeholdende 100 mg bendamustinhydrochlorid tilsættes 40 ml vand til injektionsvæsker, hvorefter hætteglasset rystes.

Umiddelbart efter at der er opnået en klar opløsning (normalt efter 5-10 minutter), fortyndes den samlede dosis ribomustin med en 0,9% natriumchloridopløsning, og opløsningens slutvolumen bør være ca. 500 ml.

Ribomustin kan kun fortyndes med 0,9% natriumkloridopløsning; andre injektionsopløsninger bør ikke anvendes.

Reglerne for aseptik skal overholdes.

Børn

Ribomustin anvendes ikke til børn på grund af manglende data om lægemidlets effekt og sikkerhed.

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for bendamustinhydrochlorid og/eller mannitol; amningsperiode; svær leverinsufficiens (bilirubinniveau > 3,0 mg/dl); gulsot; svær knoglemarvssuppression og markante ændringer i antallet af formelementer i blodet (fald i antallet af leukocytter op til <3×109/l og/eller blodplader <75×109/l); kirurgisk indgreb mindre end 30 dage før behandling; infektioner, især dem ledsaget af leukopeni; vaccinationsperiode mod gul feber

Bivirkninger ribomustin

De mest almindelige bivirkninger ved bendamustinhydrochlorid er hæmatologiske bivirkninger (leukopeni, trombocytopeni), hudtoksicitet (allergiske reaktioner), konstitutionelle symptomer (feber) og gastrointestinale symptomer (kvalme, opkastning).

Hypotension, hypertension.

Klasse /system /organisation af MedDRA	Meget ofte. ≥ 1/10	Ofte ≥ 1/100 til < 1/10	Sjældent ≥ 1/1000 Til < 1/100	Sjældent ≥ 1/10.000 til < 1/1000	Meget sjælden < 1/10000	Hyppighed ukendt (kan ikke estimeres ud fra tilgængelige data)
Infektioner og parasitære sygdomme	NOS-infektion. Inklusive opportunistiske infektioner (f.eks. herpes zoster, cytomegalovirus, hepatitis B)	Pneumocystisk Lungebetændelse	Sepsis	Primær atypisk lungebetændelse
En ny dannelse af dobro- Kvalitativ, ondartet	Tumorlysesyndrom	Myelodysplastisk syndrom, akut myeloid leukæmi
Blod- og lymfesystemet	Leukopeni NOS*, trombocytopeni, lymfopeni	Blødning, anæmi, Neutropeni	Pancytopeni	Nederlag Knoglemarv	Hæmolyse
Immunsystemet	NOS-overfølsomhedsreaktioner *	Anafylaktisk reaktion, anafylaktoid reaktion	Anafylaktisk shock
Nervesystemet	Hovedpine	Søvnløshed, Svimmelhed	Døsighed, Aphonia	Smagsforstyrrelser, paræstesi, perifer sensorisk neuropati, antikolinergisk syndrom, neurologiske lidelser, ataksi, encefalitis
På hjertesiden	Hjertefunktionsforstyrrelser såsom hjertebanken, angina pectoris, arytmier	Perikardiel effusion, myokardieinfarkt, hjertesvigt	Takykardi	Atrieflimren
Vaskulær	Akut cirkulerende Vaskulær insufficiens	Flebitis
Åndedrætssystem, brystkasse og mediastinale organer.	Pulmonal dysfunktion	Lungefibrose
Forstyrrelser i mave-tarmkanalen	Kvalme, blå- Akselføring	Diarré, forstoppelse, stomatitis	Hæmoragisk øsofagitis, gastrointestinal blødning.
Hud og subkutant væv	Alopeci, Hudlidelser NAS.	Erytem, dermatitis, pruritus, maculopapu-læsionelt udslæt, hyperhidrose	Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse, Lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS-syndrom)*
Forstyrrelser i reproduktionssystemet og brystkirtlerne	Amenoré	Infertilitet
Lever- og galdevejssygdomme	Leversvigt
Almene lidelser, lidelser på administrationsstedet	Betændelse i slimhinderne, Svaghed, feber.	Smerter, feber, dehydrering, anoreksi.	Polyorgansvigt
Laboratorietests	Fald i hæmoglobin, stigning i kreatinin og urinstof	Forhøjet niveau af alaninaminotransferase/ Aspartat-aminotransferase, alkalisk fosfatase, bilirubinniveau, hypokaliæmi
Nyre- og urogenitale lidelser	Nyresvigt

NOS - Ikke andet angivet.

* kombinationsbehandling med rituximab.

Der har været isolerede rapporter om urticaria; lokal irritation og tromboflebitis; bløddelsnekrose efter utilsigtet administration uden for blodkarret; pancytopeni; reaktivering af hepatitis B-virus; tumorlysesyndrom og anafylaksi.

Risikoen for myelodysplastisk syndrom og akut myeloid leukæmi er øget hos patienter, der får alkylerende midler (herunder bendamustin). Forekomsten af sekundære tumorer kan udvikle sig flere år efter, at kemoterapi er ophørt.

Overdosis

Den maksimalt tolererede dosis var 280 mg/m² 30-minutters infusion af ribomustin én gang hver 3. uge.

Hjertehændelser med generelle kriterier for grad 2-toksicitet manifesterede sig ved iskæmiske EKG-forandringer og blev vurderet som værende grænsetilfælde-dosisrelaterede.

I et yderligere studie med en 30-minutters infusion af ribomustin på dag 1 og 2 af behandlingen hver tredje uge var den maksimalt tolererede dosis 180 mg/m². Den dosisbegrænsende toksicitet var trombocytopeni grad 4. Hjertetoksicitet var ikke en dosisbegrænsende toksicitet i dette behandlingsregime.

I tilfælde af overdosis er det muligt at øge manifestationerne af bivirkninger.

Terapeutiske foranstaltninger

Der findes ingen specifik modgift. For at korrigere hæmatologiske bivirkninger kan knoglemarvstransplantation og transfusionsbehandling (blodplader, rød blodlegememasse) eller brug af hæmatologiske vækstfaktorer være nødvendig. Bendamustinhydrochlorid eller dets metabolitter fjernes i ubetydeligt omfang under dialyse.

Interaktioner med andre lægemidler

Der er ikke udført in vivo-studier.

Ved samtidig brug af ribomustin og myelosuppressive midler kan effekten af ribomustin og/eller lægemidler, der påvirker knoglemarven, forstærkes. Administration af enhver behandling, der svækker patientens generelle tilstand eller undertrykker knoglemarvsfunktionen, kan øge ribomustins toksiske virkninger.

Samtidig brug af ribomustin med cyclosporin eller tacrolimus kan resultere i betydelig immunsuppression med risiko for lymfoproliferation.

Cytostatika kan nedsætte antistofproduktionen efter vaccination med levende vacciner og øge risikoen for infektion, som kan være dødelig. Risikoen er øget hos patienter med svækket immunforsvar som følge af underliggende sygdom.

Bendamustin metaboliseres af CYP 1A2-isoenzymet af cytochrom P450 (se afsnittet Farmakokinetik). Der er derfor en potentiel interaktion med CYP 1A2-hæmmere såsom fluvoxamin, ciprofloxacin, acyclovir og cimetidin.

Opbevaringsforhold

Opbevares beskyttet mod lys ved en temperatur på højst 25 °C. Opbevares utilgængeligt for børn.

Specielle instruktioner

Myelosuppression

Patienter, der bruger bendamustin, kan udvikle myelosuppression, så det er nødvendigt at overvåge niveauet af leukocytter, blodplader, hæmoglobin og neutrofiler mindst én gang om ugen. Behandlingsforløbet med Ribomustin kan fortsættes, hvis følgende indikatorer er: leukocytter >4×109/l og blodplader >100×109/l.

Infektioner

Infektioner med alvorlige eller dødelige udfald er blevet rapporteret med bendamustin, herunder bakterielle infektioner (pneumoni og sepsis) og infektioner forårsaget af opportunistiske mikroorganismer (opportunistiske infektioner), såsom pneumocystis-pneumoni, varicella zoster og cytomegalovirus. Efter brug af bendamustin, primært i kombination med rituximab eller obinutuzumab, er der rapporteret tilfælde af progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), herunder dødelige tilfælde.

Behandling med bendamustinhydrochlorid kan resultere i forlænget lymfocytopeni (< 600/μL) og reduceret antal CD4-positive T-celler (T-hjælperceller) (< 200/μL) i mindst 7-9 måneder efter afslutningen af behandlingen. Lymfocytopeni og et fald i antallet af CD4-positive T-celler synes at være mere udtalt, når bendamustin anvendes i kombination med rituximab. Patienter med leukopeni og lavt antal CD4-positive T-celle induceret af brug af bendamustin er mere modtagelige for at udvikle (opportunistiske) infektioner. Patienter bør derfor overvåges for symptomer på åndedrætsbesvær under behandlingen. Patienter bør rådes til straks at rapportere eventuelle nye tegn på infektioner, herunder feber eller luftvejssymptomer. Hvis der er tegn på (opportunistiske) infektioner, bør seponering af bendamustinhydrochloridbehandlingen overvejes.

Ved differentialdiagnose hos patienter med nye eller forværrede neurologiske, kognitive eller adfærdsmæssige tegn eller symptomer bør tilstedeværelsen af progressiv multifokal leukoencefalopati vurderes. Hvis der er mistanke om PML, bør passende diagnostiske tests udføres, og bendamustin bør seponeres, indtil tilstedeværelsen af PML er udelukket.

Hepatitis B-reaktivering

Reaktivering af hepatitis B hos patienter med kronisk sygdomsforløb forekommer efter behandling med bendamustinhydrochlorid. I nogle tilfælde er der observeret akut leversvigt, herunder dødelig udgang. Før behandling med bendamustinhydrochlorid påbegyndes, bør patienterne testes for HBV-infektion. Før behandling påbegyndes, bør patienter med positive testresultater for hepatitis B (inklusive dem med aktiv sygdom) og patienter med positive resultater for HBV-infektion under behandlingen konsultere en læge (hepatolog). HBV-bærere, der kræver behandling med bendamustinhydrochlorid, bør overvåges nøje for symptomer på aktive manifestationer af HBV-infektion under hele behandlingsforløbet og flere måneder efter behandlingens afslutning.

Hudreaktioner

Hudreaktioner, herunder udslæt, toksiske hudreaktioner og bulløs eksantem, er blevet rapporteret. Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse og systemiske symptomer (DRESS-syndrom) er blevet rapporteret i forbindelse med brugen af bendamustinhydrochlorid, nogle gange med dødelig udgang.

Nogle reaktioner er forekommet, når bendamustinhydrochlorid er blevet anvendt i kombination med andre kræftmidler, så årsagssammenhængen kan ikke fastslås klart. Hudreaktioner, der er opstået, kan forværres ved fortsat behandling, og deres manifestationer kan forværres. Hvis hudreaktionerne forværres, bør ribomostin seponeres. I tilfælde af alvorlige hudreaktioner, og når der er mistanke om en årsagssammenhæng med bendamustin, bør brugen af lægemidlet seponeres.

Hjertesygdomme

Under behandling med bendamustinhydrochlorid bør patienter med hjertesygdom få deres kaliumniveauer i blodet overvåget, og de bør anvende kaliumpræparater, hvis kaliumniveauerne er < 3,5 mmol/L, og der bør udføres elektrokardiografisk monitorering.

Der er rapporteret om fatalt myokardieinfarkt og hjertesvigt under behandling med bendamustin. Patienter med hjertesygdom eller en historie med hjertesygdom bør overvåges nøje.

Kvalme, opkastning

Antiemetiske lægemidler bør anvendes til symptomatisk behandling af kvalme og opkastning.

Tumorlysesyndrom

Tumorlysesyndrom (TLS) er blevet rapporteret i kliniske forsøg. Det opstår normalt inden for 48 timer efter den første dosis af lægemidlet og kan uden behandling føre til OPN og død. Profylaktiske foranstaltninger såsom tilstrækkelig hydrering, omhyggelig overvågning af blodkemien (især kalium- og urinsyreniveauer) og brug af hypourikæmiske midler (allopurinol og razburicase) anvendes før behandling.

Adskillige tilfælde af Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse er blevet rapporteret ved samtidig brug af bendamustin og allopurinol.

Anafylaksi

Infusionsreaktioner på bendamustin er forekommet hyppigt i kliniske forsøg. Symptomerne var normalt milde og omfattede feber, kulderystelser, kløe og udslæt. I sjældne tilfælde er der forekommet alvorlige anafylaktiske og anafylaktoide reaktioner. Efter den første behandlingscyklus bør patienterne spørges om deres historik med symptomer, der er karakteristiske for infusionsreaktioner. For patienter med en historie med infusionsreaktioner bør foranstaltninger til at forebygge sådanne reaktioner overvejes, herunder brug af antihistaminer, febernedsættende midler og kortikosteroider.

Patienter, der har oplevet allergiske reaktioner af grad III eller højere, bør ikke få ordineret lægemidlet igen.

Ikke-melanom hudkræft

I kliniske forsøg blev der observeret en øget risiko for ikke-melanom hudkræft (basalom og pladecellekræft) hos patienter, der fik behandling med bendamustin. Regelmæssige hudundersøgelser anbefales til alle patienter, især dem med risikofaktorer for hudkræft.

Svangerskabsforebyggelse

Bendamustinhydrochlorid har teratogene og mutagene virkninger. Kvinder bør anvende effektive præventionsmetoder for at forhindre graviditet under behandlingen. Mandlige patienter rådes til at anvende effektive præventionsmetoder under behandlingen og i 6 måneder efter brug af lægemidlet. Før behandling med bendamustinhydrochlorid anbefales det at overveje sædkonservering på grund af muligheden for irreversibel infertilitet.

Ekstravasation

Hvis der opstår ekstravasation, skal infusionen stoppes øjeblikkeligt. Efter kort aspiration skal nålen trækkes ud. Området med ekstravasation skal afkøles; løft den arm, hvor ekstravasationen er forekommet. Brug af kortikosteroider samt adjuverende behandling giver ikke signifikant forbedring.

Brug under graviditet eller amning.

Graviditet

Der er utilstrækkelige data om brugen af ribomustin under graviditet. I prækliniske studier har bendamustin embryo-/føtotoksiske, teratogene og genotoksiske virkninger. Gravide kvinder bør ikke ordineres lægemidlet undtagen til brug i vitale tilfælde. Kvinden skal informeres om den potentielle risiko for det ufødte barn. Genetisk rådgivning er påkrævet, hvis graviditet opstår under behandlingen.

Svangerskabsforebyggelse

Det anbefales at bruge effektive præventionsmetoder før og under behandlingen.

Mandlige patienter rådes til at undgå faderskab under behandling og i 6 måneder efter brug af lægemidlet. På grund af muligheden for irreversibel infertilitet anbefales sædopbevaring før behandling med bendamustinhydrochlorid.

Amning

Det vides ikke, om bendamustin udskilles i modermælken, derfor er administration af bendamustinhydrochlorid under amning kontraindiceret (se afsnittet "Kontraindikationer"). Hvis det bliver nødvendigt at anvende bendamustinhydrochlorid under amning, bør amning ophøre.

Evne til at påvirke reaktionshastigheden ved kørsel med motorkøretøj eller andre mekanismer

Ribomustin har en betydelig effekt på evnen til at køre bil og andre mekanismer.

Ataksi, perifer neuropati og døsighed er blevet rapporteret under behandling med Rybomustin (se afsnittet "Bivirkninger"). Patienter bør advares om, at hvis sådanne reaktioner opstår, bør de undgå at køre bil og arbejde med andre mekanismer.

Holdbarhed

3 år.