Patogenese af hepatitis A

Mange spørgsmål vedrørende patogenesen af hepatitis A er endnu ikke endeligt afklaret. Det generelle patogenetiske koncept, som kan tages som grundlag, tillader eksistensen af en direkte cytopatisk effekt af hepatitis A-virus direkte på leverparenkym.

Introduktion af hepatitis A-virus

Infektion sker næsten altid gennem munden. Virusset trænger først ind i maven med spyt, madmasser eller vand og derefter ind i tyndtarmen, hvor det tilsyneladende introduceres eller absorberes i portalblodbanen. Det er ikke muligt at besvare spørgsmålet om, hvad der sker med virussen i maven og derefter i tyndtarmen. Det kan antages, at mavesaftens virkning i nogle tilfælde er destruktiv for virussen, og derfor er fuldstændig udrensning fra patogenet mulig allerede på infektionsniveauet. Et sådant infektionsudfald er dog, selvom det er teoretisk muligt, stadig usandsynligt, da hepatitis A-virus, ligesom andre enterovirus, er stabil i pH-området 3,0-9,0, hvilket garanterer dens overlevelse, videre fremgang ind i tolvfingertarmen og derefter ind i tyndtarmen. Ifølge moderne koncepter forbliver hepatitis A-virusset ikke i tyndtarmen og har desuden ikke en skadelig virkning på slimhinden. Denne fase af den patogenetiske kæde (enterisk) er tilsyneladende mere karakteristisk for viral hepatitis hos dyr.

Mekanismen for hepatitis A-virussens penetration fra tarmen til blodet er ikke præcist kendt. Mere sandsynligt er aktiv introduktion af virusset gennem slimhinden i lymfesystemet og derefter i de regionale lymfeknuder, men muligheden for passiv transport med deltagelse af særlige "bærere", der letter virussens penetration gennem lipidmembranen, kan ikke udelukkes.

Uanset mekanismen for penetration gennem tyndtarmens væg, forbliver virussen sandsynligvis ikke i de regionale lymfeknuder og formerer sig desuden ikke, som det indtil for nylig blev antaget, men optræder ret hurtigt i den generelle blodbane og leverparenkym. Denne fase af den patogenetiske kæde kan traditionelt kaldes parenkymatøs diffusion. Der er forskellige ideer om mekanismen for hepatitis A-virussens penetration i leverparenkym. Den udbredte opfattelse af den primære læsion af leverens retikuloendoteliale system af hepatitis A-virus kan i øjeblikket betragtes som fejlagtig. Ifølge moderne koncepter trænger virussen straks ind i hepatocytter, hvor den finder optimale betingelser for reproduktion. Det antages, at virussens penetration gennem hepatocytmembranen kan udføres ved pinocytose, men en aktiv proces gennem en beslægtet receptor er mere sandsynlig. Tilstedeværelsen af sådanne receptorer på hepatocytmembranen vil betyde en bestemt persons modtagelighed for hepatitis A-infektion, mens deres fravær tværtimod betyder fuldstændig immunitet. Forfatterne til denne bog anser denne retning inden for videnskabelig forskning for at være særligt lovende.

Den intracellulært placeret virus begynder at interagere med biologiske makromolekyler, der er involveret i afgiftningsprocesser. Konsekvensen af en sådan interaktion er frigivelsen af frie radikaler, som initierer lipidperoxidationsprocesserne i cellemembraner. Øgede lipidperoxidationsprocesser fører til en ændring i den strukturelle organisering af lipidkomponenterne i membraner på grund af dannelsen af hydroperoxidgrupper, hvilket forårsager udseendet af "huller" i den hydrofobe barriere af biologiske membraner og følgelig en stigning i deres permeabilitet. Det centrale led i patogenesen af hepatitis A opstår - cytolysesyndrom. Bevægelsen af biologisk aktive stoffer langs koncentrationsgradienten bliver mulig. Da koncentrationen af enzymer inde i hepatocytter er titusindvis og endda hundredtusindvis gange højere end deres indhold i det ekstracellulære rum, øges aktiviteten af enzymer med cytoplasmisk, mitokondrie, lysosomal og anden lokalisering i blodserum, hvilket indirekte indikerer et fald i deres indhold i intracellulære strukturer og følgelig en reduceret bioenergetisk tilstand af kemiske transformationer. Alle typer stofskifte (protein, fedt, kulhydrat, pigment osv.) forstyrres, hvilket resulterer i et underskud af energirige forbindelser, og hepatocytternes bioenergetiske potentiale falder. Hepatocytternes evne til at syntetisere albumin, blodkoagulationsfaktorer (protrombin, proconvertin, proaccelerin, fibrinogen osv.), forskellige vitaminer er forringet; brugen af glukose, aminosyrer til proteinsyntese, komplekse proteinkomplekser og biologisk aktive forbindelser er forringet; processerne for transaminering og deaminering af aminosyrer er langsommere; der opstår vanskeligheder med udskillelsen af konjugeret bilirubin, kolesterolesterificering og glukuronidering af mange forbindelser. Alt dette indikerer en skarp forstyrrelse af leverens afgiftningsfunktion.

Øget permeabilitet af alle subcellulære membraner fører formodentlig til erstatning af intracellulært kalium med natrium- og calciumioner i mitokondrierne, hvilket yderligere øger "nedbrydningerne" i det oxidative fosforyleringssystem og fremmer udviklingen af intracellulær og derefter ekstracellulær acidose - akkumulering af H-ioner.

Den ændrede miljøreaktion i hepatopitter og forstyrrelsen af den strukturelle organisering af subcellulære membraner fører til aktivering af syrehydrolaser (RNAse, leucinaminopeptidase, cathepsiner O, B, C osv.), hvilket til en vis grad fremmes af et fald i aktiviteten af proteolysehæmmeren a2-makroglobuler. Den endelige virkning af proteolytiske enzymer er hydrolyse af nekrotiske leverceller med mulig frigivelse af proteinkomplekser, der kan fungere som autoantigener og sammen med den hepatotropiske virus stimulere T- og B-systemerne i immuniteten, aktivere på den ene side sensibiliserede dræberceller og på den anden side forårsage dannelsen af specifikke antistoffer, der er i stand til at angribe leverparenkym. Det skal dog siges, at mekanismerne for autoaggression i hepatitis A ikke er fuldt ud realiseret, så alvorlige former for denne type hepatitis er sjældne.

Rekonvalescensfasen er karakteriseret ved implementering af beskyttende faktorer og reparative processer, fuldstændig eliminering af virussen og genoprettelse af leverens funktionelle tilstand. Næsten alle patienter kommer sig med fuldstændig genoprettelse af organets struktur og funktioner inden for 1,5 til 3 måneder fra sygdommens debut. Kun hos nogle patienter (3-5%) kan de indledende beskyttende faktorer være utilstrækkelige, og en relativt lang (fra 3 til 6-8 måneder og længere) replikationsaktivitet af virussen i hepatocytter med en krænkelse af deres struktur og funktion kan observeres. I sådanne tilfælde dannes et langvarigt sygdomsforløb med en forlænget mekanisme for strukturelle og funktionelle ændringer. Men selv hos disse patienter vinder de beskyttende mekanismer i sidste ende - viral aktivitet blokeres, og fuldstændig helbredelse sker. Dannelsen af en kronisk proces i udfaldet af hepatitis A-infektion forekommer ikke.

Ovenstående data udtømmer naturligvis ikke den komplekse patogenese af hepatitis A, som alle organer og systemer lider af. Fra de første dage af infektionen påvirkes centralnervesystemet, hvilket fremgår af symptomer som sløvhed, adynami, hovedpine, søvnløshed, irritabilitet og andre lidelser. Årsagen til lidelser fra centralnervesystemets side er forgiftning, som på den ene side opstår som følge af viræmi og virussens påvirkning af centralnervesystemet, og på den anden side som følge af nedbrydning af berørte leverceller og frigivelse af endogene toksiner, samt en krænkelse af leverens funktionelle kapacitet.

Fra sygdommens første dage forstyrres mave-tarmkanalens funktion, hvor mavesekretionen og bugspytkirtelfunktionen undertrykkes. Dette resulterer i nedsat appetit, der kan føre til anoreksi, ofte kvalme, opkastning og tarmproblemer, som normalt ses i sygdommens begyndelse.

Generelt kan man sige, at den patologiske proces med hepatitis A gennemgår en række successive, indbyrdes afhængige stadier, og i de første stadier er den ledende virussens virkning, der forårsager forekomsten af et generelt toksisk syndrom, og i de efterfølgende stadier - metaboliske forstyrrelser med mulig forekomst af den såkaldte sekundære metaboliske toksikose. Uanset sygdomsstadiet fungerer leveren dog som den primære arena for den patologiske proces.

Særlige problemer vedrørende patogenesen af hepatitis A

Vigtigheden af viral replikation

Selvom nogle forskere rapporterer en direkte cytopatisk effekt af hepatitis A-virus, er der ingen faktuelle beviser, der understøtter denne holdning. Eksperimenter på aber og cellekulturer har vist lokaliseringen af det virale antigen i hepatocytternes cytoplasma med dets fuldstændige fravær i cellekernerne. Ved undersøgelse af dynamikken i hepatitis A-virusreproduktion blev det konstateret, at den maksimale produktion af intracellulært viralt antigen observeres i den 3.-4. uge fra infektionens begyndelse, hvilket falder sammen med dynamikken i virusdetektering hos patienter. Det er dog ikke muligt at overføre de in vitro-resultater fuldstændigt til sygdommen hos mennesker. Det menes, at det særegne ved hepatitis A-virusreproduktion in vitro er, at den reproducerer sig i kultur i en usædvanlig lang tid og slet ikke har nogen cytopatisk effekt. Hvis vi alligevel indrømmer, at hepatitis A-virus ikke har en cytopatisk effekt, må vi indrømme, at skaden på hepatocytter i hepatitis A primært er forbundet med sensibilisering af lymfocytter over for antigenerne fra den forårsagende virus og muligvis denaturerede proteiner fra hepatocytter.

Betydningen af immunologiske indikatorer

I øjeblikket er immunologiske mekanismer for levercelleskader af stor betydning i patogenesen af viral hepatitis, herunder hepatitis A. Nyere undersøgelser har vist, at skaden på inficerede leverceller ved hepatitis A udføres af sensibiliserede cytotoksiske T-lymfocytter.

Andre yderligere mekanismer for leverdestruktion ved hepatitis A kan være K-celle-cytolyse og immunkompleksskade på hepatocytter.

Ifølge vores observationer og under hensyntagen til litteraturdata kan det antages, at hepatitis A i sygdommens akutte periode er karakteriseret ved T-lymfopeni, T-lymfocytose - aktive, termostabile og autorosettdannende celler. Samtidig falder forholdet mellem T-lymfocytter med hjælperaktivitet og T-lymfocytter med suppressoraktivitet.

Indholdet af B-celler ændrer sig ikke signifikant. De angivne ændringer i immunresponsets indekser afhænger betydeligt af sygdommens sværhedsgrad. Et særligt signifikant fald i T-celler observeres i alvorlige former af sygdommen, og omvendt er indholdet af T-aktive, T-multireceptor-, termostabile og autorosettedannende celler større, jo mere alvorlig den patologiske proces i leveren er. Proportionelt med stigningen i sygdommens sværhedsgrad øges den specifikke sensibilisering over for leverlipoproteiner, og indekserne for naturlig dræberaktivitet og antistofafhængig cellulær cytotoksicitet øges.

De bemærkede ændringer i det immunologiske respons afspejler tilstrækkeligheden af immunresponset hos patienter med hepatitis A og har til formål at eliminere inficerede hepatocytter og sikre fuld immunitet og fuldstændig helbredelse.

Ved udvikling af langvarig hepatitis A observeres et mere udtalt fald i antallet af T-lymfocytter med en relativt svag mobilisering af funktionelt aktive subpopulationer af T-celler og et moderat skift i forholdet mellem hjælper- og suppressor-T-lymfocytter mod overvægten af førstnævnte, hvilket i sidste ende fører til en stigning i syntesen af IgM-produkter, samt en stigning i sensibiliseringen af T-celler over for LP4. Denne type immunologisk respons forudbestemmer en langsom cyklus af den infektiøse proces. I disse tilfælde kan det antages, at hepatitis A-virusantigener placeret på overfladen af hepatocytter forårsager svag aktivering af T-celle-inducere af immunresponset og lige så svag undertrykkelse af suppressor-T-celler. Denne interaktion mellem immunkompetente celler skaber betingelser for langsom specifik immunogenese, der (gennem en langsom cyklus) slutter med dannelsen af en forholdsvis stabil beskyttende immunitet.

Ændringer i mekanismerne for dannelse af immunkomplekser er i fuldstændig overensstemmelse med arten af det cellulære immunologiske respons.

De udførte undersøgelser har vist, at hos alle patienter med hepatitis A, på højdepunktet af kliniske manifestationer, stiger koncentrationen af immunkomplekser i blodet kraftigt, og deres komplementbindende aktivitet øges. Det er vigtigt at bemærke, at i denne periode af sygdommen cirkulerer hovedsageligt store komplekser i blodet, i hvis sammensætning klasse M-immunglobuliner dominerer. Sådanne immunkomplekser binder, som det er kendt, let komplement og elimineres hurtigt fra kroppen af celler i det mononukleære-fagocytiske system. Ved et glat forløb af hepatitis A korrelerer dynamikken i CIC i blodserumet strengt med arten af den patologiske proces i leveren, hvorimod hos patienter med et langvarigt sygdomsforløb tjener et højt niveau af immunkomplekser som en varsel om et ugunstigt udfald. Samtidig stiger andelen af mellemstore og små immunkomplekser med svag komplementbindende aktivitet kraftigt i CIC's sammensætning, og desuden stiger andelen af immunoglobuliner G i deres sammensætning, hvilket komplicerer deres eliminering af celler i makrofagsystemet og følgelig kan blive en afgørende årsag til det langvarige forløb af hepatitis A.

Således tillader de faktuelle materialer os at betragte hepatitis A, ligesom hepatitis B, som en immunopatologisk sygdom. Ligheden mellem disse sygdomme er dog kun ekstern og ses hovedsageligt i arten af det immunologiske respons. Immunologiske skift i hepatitis A forekommer på membranantigener i hepatocytter med udtrykte virale antigener, hvilket afspejler patogenets nekrosogene effekt. Derudover, selvom hepatitis A forårsager specifik sensibilisering af immunkompetente celler over for hepatocytternes lipoprotein, er der stadig ingen udtalt immuncytolyse af hepatocytter, da hepatitis A-virus ikke integreres i cellegenomet. I denne henseende er reaktionerne ved immuncytolyse ikke forlængede i tid, men afspejler kun tilstrækkeligheden af immunresponset, hvilket fremmer hurtig eliminering af inficerede hepatocytter og eliminering af virusset, hvilket også til en vis grad lettes af tilstrækkelige mekanismer til dannelse af immunkomplekser, der sikrer hurtig binding af virusantigener hovedsageligt af IgM-antistoffer, med dannelse af store komplekser, der let elimineres af makrofagsystemet. Kombinationen af alle disse mekanismer sikrer en selvbegrænsende proces uden risiko for at udvikle fulminant eller kronisk hepatitis.

Biokemiske ændringers rolle

Ifølge hepatologers figurative udtryk er patogenesen af viral hepatitis patogenesen af metaboliske lidelser. Selvom en sådan definition fra et moderne perspektiv ikke kan betragtes som fuldstændig korrekt, spiller metaboliske lidelser en vigtig rolle i sygdommens patogenese.

Ved hepatitis A forstyrres alle typer stofskifte (protein, fedt, kulhydrat, pigment osv.). Det biokemiske grundlag for disse processer er frigivelsen af intracellulære enzymer og deres overførsel fra hepatocytter til blodet. I starten forlades cellerne af enzymer med cytoplasmisk lokalisering (ALT, AST, F-1-FA, sorbitoldehydrogenase osv.), derefter mitokondrie (glutamatdehydrogenase, urocaninase, malatdehydrogenase osv.) og lysosomal lokalisering (cathepsiner D, C, leucinaminoneptidase osv.). Tabet af enzymer fra hepatocytter, som er de vigtigste katalysatorer for metaboliske transformationer, fører til forstyrrelser i oxidativ fosforylering og følgelig til et fald i syntesen af energidonorer (ATP, NADP osv.), hvilket ligger til grund for den progressive stofskifteforstyrrelse. Syntesen af albumin, blodkoagulationsfaktorer, vitaminer reduceres, og stofskiftet af mikroelementer, hormoner, kulhydrater, fedtstoffer osv. forstyrres. Følgelig opstår metaboliske forstyrrelser ved viral hepatitis altid sekundært efter et massivt tab af levercelleenzymer.

Skematisk kan det, der sker på hepatocytniveau, repræsenteres som en indbyrdes afhængig kaskade af metaboliske lidelser, der gennemgår tre faser: enzymatiske lidelser, funktionelle skift, nekrose og lysis af hepatocytter med deres autolytiske nedbrydning. Den vigtigste rolle i den autolytiske nedbrydning af berørte hepatocytter spilles af proteolytiske enzymer, der frigives fra subcellulære organeller - lysosomer. Under deres virkning opløses proteinstrukturer med frigivelsen af et stort antal aminosyrer, som spiller en betydelig rolle i fremkomsten af forgiftningssymptomer.

I udviklingsmekanismen for den patologiske proces spiller forstyrrelser i pigmentmetabolismen også en vigtig rolle. Det er kendt, at leveren er det vigtigste organ, der udfører transformationen af bilirubin, hvorved pigmentet mister sine toksiske egenskaber og udskilles fra kroppen. Under fysiologiske forhold dannes bilirubin i det retikuloendoteliale netværk fra hæmoglobin, der frigives under hæmolyse af erytrocytter.

Ved viral hepatitis forekommer pigmentstofskifteforstyrrelser primært på niveauet for udskillelse af bundet bilirubin af hepatocytter. Samtidig påvirkes funktionerne for indfangning og konjugering af frit bilirubin praktisk talt ikke i sygdommens tidlige stadier. Hovedårsagen til forstyrrelser i bilirubinudskillelsen bør betragtes som skader på enzymsystemer og et fald i hepatocytternes energipotentiale. Det bundne bilirubin, der dannes under metaboliske transformationer, kommer i sidste ende ikke ind i galdekapillæren, men direkte ind i blodet (parakoli). Andre mekanismer, såsom mekanisk obstruktion på grund af dannelsen af galdepropper eller kompression af galdegangene, er ikke signifikante ved hepatitis A. Den eneste undtagelse er kolestatiske former af sygdommen, hvor mekaniske faktorer kan få betydning i patogenesen af langvarig gulsot.

Patomorfologi af hepatitis A

Morfologien af hepatitis A er blevet undersøgt baseret på data fra intravitale leverpunkturbiopsier. Ændringer observeres i alle leverens vævskomponenter - parenkym, bindevævsstroma, retikuloendotel, galdeveje. Graden af organskade kan variere fra mindre dystrofiske og isolerede nekrotiske ændringer i leverlaplens epitelvæv i milde former til mere udtalt fokal nekrose af leverparenkym i moderate og svære former. Der er ingen udbredt nekrose af leverparenkym, og især massiv levernekrose ved hepatitis A.

Baseret på arten af morfologiske ændringer kan man skelne mellem akutte og langvarige former for sygdommen.

I den akutte cykliske form påvises diffus skade på hepatocytter, endotel- og mesenkymale elementer i leveren. En mangfoldighed af mikroskopiske ændringer bemærkes på grund af diskompleksering af strålestrukturen og forskellig karakter af skade på hepatocytter, deres betydelige polymorfi: sammen med udbredte dystrofiske ændringer er der også udtalte regenereringsprocesser. Tilstedeværelsen af nekrotiske hepatocytter spredt over lobulus er karakteristisk, såvel som tilstedeværelsen af individuelle leverceller med homogeniseret acidofil cytoplasma med en pyknotisk kerne (eosinofil krop). Fedme af leverceller bemærkes ikke. Kun nekrotiske celler mister glykogen.

Ændringer i de mesenkymale elementer inde i lobulus udtrykkes i proliferation af stellat retikuloendoteliocytter (Kupffer-celler) med deres transformation til makrofager, der findes i kapillærernes lumen. Cytoplasmaet i disse celler er basofilt og indeholder galdepigment og lipofuscin. Små lymfohistiocytiske klynger ses i stedet for nekrotiske hepatocytter spredt over hele lobulus. Kapillærerne i midten af lobulus er dilaterede. Stroma er uden synlige ændringer. I portaltrakten ses proliferation af lymfohistiocytiske elementer med en blanding af plasmaceller, eosinofiler og neutrofiler.

Morfologiske ændringer i leveren er cykliske. Ved udgangen af 1. - begyndelsen af 2. uge af sygdommen er der allerede et løst og rigeligt infiltrat i portalkanalerne og omkring levervenerne på baggrund af ødem i bindevævsstrukturer. På sygdommens højdepunkt (2.-3. uge af sygdommen) øges intensiteten af alternativt-degenerative processer op til forekomsten af fokal nekrose med en samtidig stigning i den proliferative reaktion.

Leverparenkymets struktur er i denne periode maksimalt forstyrret på grund af diskompleksering og udtalte dystrofiske forandringer i levercellerne. I mere alvorlige tilfælde dominerer felter af "oplyste" (ballon-) celler, og der detekteres talrige mumificerede celler (Kounsilman-legemer). Små fokale eller endda fokale nekrose kan detekteres spredt over hele lobulen,

I modsætning til hepatitis B er inflammatoriske, dystrofiske og proliferative forandringer i hepatitis A lokaliseret langs periferien af lobulerne og spreder sig til midten, ind i parenkymet, i form af et tyndt net og spor. I lobulernes perifere zoner er forekomsten af flerkernede celler med en tendens til at danne symplastlignende strukturer mulig: en stigning i antallet af plasmaceller er karakteristisk.

Galdeblommer kan forekomme i galdekapillærerne, spor af en vis forgrovning og kollagenisering af det retikulære skelet er mulige, men små nekroser med regenerering af flerkernede celler og proliferation af falske galdegange kan stadig forblive langs periferien af lobulerne, hvilket bør betragtes som manifestationer af regenerering af leverparenkym.

I løbet af den 4. uge forsvinder nekrotisk-dystrofiske forandringer i parenkymet, mesenkymal infiltration falder betydeligt. Cytoplasmatiske "klaringer" (ballondystrofi) forsvinder fuldstændigt.

I tidligere nekroseområder er fortyndingszoner synlige - "fejl" i parenkymet. Regenererings- og restaureringsfænomener dominerer.

Ifølge de fleste morfologer forsvinder alle inflammatoriske fænomener ved udgangen af den 5.-6. uge af sygdommen, og ved udgangen af den 2.-3. måned er den patologiske proces i leveren med hepatitis A i langt de fleste tilfælde fuldstændig afsluttet. Leverens struktur og funktion er genoprettet.

Graden af destruktive ændringer i leverparenkym svarer til sværhedsgraden af sygdommens kliniske manifestationer.

Ekstrahepatiske forandringer ved hepatitis A omfatter forstørrelse af portallymfeknuder og milt med retikulær hyperplasi af stroma og myelose af miltpulpa. Reaktive forandringer i det retikuloendoteliale system i bugspytkirtlen, nyrerne og andre organer er også mulige. Forandringer i centralnervesystemet er også blevet beskrevet.

Hos patienter med milde former for hepatitis A, der døde af utilsigtede årsager, blev der påvist kredsløbsforstyrrelser, ændringer i endotelceller, serøs og serøs-produktiv meningitis samt degenerative forandringer i nerveceller i centralnervesystemet.

Ifølge patologer forekommer skader på centralnervesystemet ved al viral hepatitis. I dette tilfælde udtrykkes virussens primære effekt på centralnervesystemet primært ved skade på endotelet i blodkarrene (venolerne). Patologiske forandringer af varierende sværhedsgrad forekommer i nerveceller, helt op til nekrobiose af individuelle celler.

Det menes, at ændringer i centralnervesystemet ved viral hepatitis ligner hepatocerebralt syndrom ved hepatolentikulær degeneration.