Paclitaxel-gen

En af repræsentanterne for antineoplastiske og immunmodulerende lægemidler baseret på paclitaxel er Paclitaxel-gen - en injektionsopløsning produceret af det indiske farmaceutiske selskab Genom Biotech pvt. Ltd.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Indikationer Paclitaxel-gen

Det antineoplastiske lægemiddel Paclitaxel-gen bruges som en del af kemoterapi mod kræftprocesser i æggestokkene, brystkirtlerne, ikke-småcellet lungekræft og Kaposis sarkom hos HIV-inficerede patienter.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Udgivelsesformular

Det antineoplastiske lægemiddel Paclitaxel-gen produceres som en injektionsopløsning til intravenøs infusion.

Lægemidlet er repræsenteret af den aktive ingrediens paclitaxel, hvis indhold i 1 ml er 6 mg.

Yderligere ingredienser inkluderer noget citronsyre, ricinusolie og denatureret alkohol.

[ 8 ], [ 9 ]

Farmakodynamik

Lægemidlet betragtes som en typisk repræsentant for antimitotiske cytostatiske antitumorlægemidler. Dets terapeutiske virkningsprincip er relateret til interferens i celledelingsprocessen. Paclitaxel-genet forhindrer opsamling af mikrotubulin-dimerer, normaliserer igangværende processer og hæmmer depolymerisering, hvilket forstyrrer balancen mellem dimerer og polymerer på sidstnævntes side.

Paclitaxel-gen er involveret i induktionen af unormal dannelse af mikrotubuli gennem hele cellecyklussen og inducerer også dannelsen af flere "radiale" mikrotubuli i den mitotiske periode, hvilket får cellecyklussen til at stoppe i G²- eller M-fasen.

Som følge af Paclitaxel-gens virkning iværksættes dannelsen af den mitotiske spindel. Tumorcellen stopper med at dele sig, celleskelettet og dets mobilitet forstyrres, processerne for intracellulær bevægelse og transmembran transmission af impulser forstyrres, hvilket tilsammen fører til kræftcellens død.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Farmakokinetik

Paclitaxel-gens kinetiske egenskaber blev undersøgt ved hjælp af en tre timers intravenøs infusion af en opløsning i en mængde på 135-175 mg/m².

Det gennemsnitlige fordelingsvolumen var 198-688 liter pr. m². Indholdet af det aktive stof i blodbanen falder i henhold til en tofaset kurve. Forøgelse af dosis fører til udvikling af en ikke-lineær afhængighed.

En stigning i dosis på 30% resulterer i en stigning i maksimal koncentration og AUC på henholdsvis 75% og 81%.

Gentagne infusioner forårsager ikke ophobning af det aktive stof.

Plasmaproteinbindingen kan variere fra 89 til 98 %.

Præmedicinering med cimetidin, ranitidin, dexamethason og diphenhydramin påvirker ikke bindingen af det aktive stof til proteiner.

Metaboliske processer er ikke blevet tilstrækkeligt undersøgt, men det er kendt, at biologiske transformationsreaktioner finder sted i leveren med dannelse af hydroxylin-slutprodukter. Halveringstiden for det aktive stof sker inden for 3-52,7 timer, med en gennemsnitlig clearancehastighed på 11,6-24 l pr. time pr. m².

Lægemidlet udskilles gennem galden.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Dosering og indgivelse

Før infusion fortyndes Paclitaxel-gen-opløsningen i 5% glukose eller saltvand, indeholdende 0,3-1,2 mg paclitaxel i 1 ml.

Den sædvanlige dosis af Paclitaxel-gen er 175 mg/m²: 3-timers infusion én gang hver tredje uge (hvis blodpladetallet i blodbanen er 100.000 eller højere, og det absolutte neutrofiltal er 1.500/mm³ eller højere; i andre situationer udsættes behandlingen, indtil blodtallet er genoprettet). Hvis patienten i den indledende fase af behandlingen udvikler svær neutropeni (absolut neutrofiltal under 500/mm³) i en uge eller mere, eller hvis neutropeni opstår på baggrund af infektioner, reduceres dosis af Paclitaxel-gen med 20%.

Før behandling med Paclitaxel-gen påbegyndes, ordineres præmedicinering til patienterne, som omfatter brug af:

• glukokortikosteroidhormoner (f.eks. 20 mg dexamethason intramuskulært eller oralt 12 timer og 6 timer før paclitaxel-infusion);
• antihistaminer (for eksempel 50 mg diphenhydramin intravenøst via jetstrøm en halv time før infusion af paclitaxel);
• h2-histaminreceptorblokerende lægemidler (f.eks. 300 mg cimetidin eller 50 mg ranitidin intravenøst en halv time før paclitaxel-infusion).

Infusion af Paclitaxel-genet udføres ved hjælp af et membranfilter med celler, der ikke er bredere end 0,22 µm, indbygget i infusionssystemet. Systemet må ikke indeholde dele lavet af polyvinylchlorid.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Brug Paclitaxel-gen under graviditet

Behandling med Paclitaxel-gen og perioder med graviditet og amning er uforenelige.

Kontraindikationer

Behandling med Paclitaxel-gen er ikke ordineret:

• hvis du har en tendens til overfølsomhed over for lægemidlet;
• med signifikant neutropeni (under 1500/1 mm³);
• gravide og ammende patienter.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Bivirkninger Paclitaxel-gen

Infusionsopløsningen Paclitaxel-gen i standarddosis og med korrekt infusion forårsager normalt ikke bivirkninger. Toksisk effekt kan manifestere sig ved undertrykkelse af hæmatopoietisk funktion. Neutrofili opdages efter cirka 8-11 dage, og på den 22. dag er antallet af neutrofiler normaliseret. Signifikant neutropeni opdages hos 27% af patienterne: det er kortvarigt og fører ikke til infektiøse komplikationer. Kun i 1% af tilfældene er varigheden af signifikant neutropeni af fjerde grad mere end en uge.

Forekomsten af komplekse tilfælde af trombocytopeni og anæmi opdages hos patienter med reducerede hæmatopoietiske reserver (med flere knoglemetastaser, hyppige kemoterapikurser).

For at forhindre udvikling af hæmatopoietiske komplikationer under behandling med Paclitaxel-gen, bør ændringer i blodtal overvåges ugentligt, og hvis det er indiceret, bør den infunderede mængde af lægemidlet reduceres.

For at forebygge overfølsomhedsreaktioner administreres præmedicinering altid først. Dette gør det muligt at reducere sværhedsgraden af sådanne reaktioner til 3%.

De første tegn på overfølsomhed i form af åndenød, forhøjet blodtryk og brystsmerter opstår helt i begyndelsen af infusionen (i det tredje til tiende minut). Hvis der træffes rettidige foranstaltninger til forebyggelse af allergier, er det ikke nødvendigt at stoppe infusionen.

Bradykardi kan forekomme hos 3% af patienterne, og et fald i blodtrykket kan forekomme hos 22%. Sådanne tilfælde er ikke en grund til yderligere behandling eller til at stoppe infusionen.

For at forebygge mulige lidelser er et elektrokardiogram obligatorisk før infusionen og under hele kemoterapiforløbet.

Paclitaxel-gen er neurotoksisk og kan forårsage forbigående perifere sensoriske neuropatier.

60% af patienterne oplever muskel- og ledsmerter.

Hårtab er almindeligt hos næsten alle patienter, der er i behandling med Paclitaxel-gen.

Derudover kan der under kemoterapi med Paclitaxel-gen forekomme tegn på dyspepsi, stomatitis, ændringer i levertransaminasers aktivitet og en stigning i mængden af bilirubin.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Overdosis

Tegn på overdosis er:

• udseendet af ødem;
• smertefulde fornemmelser;
• rødme på injektionsstedet;
• svaghedstilstand;
• dyspepsi;
• fald i blodtrykket;
• nedsat hjertefrekvens;
• hududslæt;
• følelse af lokal kløe.

Diagnostiske fund kan omfatte: undertrykkelse af knoglemarvsfunktion, mucositis og perifer neuropati.

I tilfælde af overdosis ordineres symptomatisk behandling, da der ikke findes nogen speciel medicin med modgiftsegenskaber.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Interaktioner med andre lægemidler

Kombinationen af Paclitaxel-gen og cisplatin resulterer i mere betydelig myelosuppression.

Brugen af ketoconazol kan hæmme paclitaxels metaboliske reaktioner.

Serumniveauet af doxorubicin kan stige, når paclitaxel administreres først efterfulgt af doxorubicin.

Testosteron-, quercetin-, ethinylestradiol- og retinsyrepræparater hæmmer dannelsen af hydroxypaclitaxel "in vitro". Som følge af kombination med præparater som substrater, hæmmere og induktorer af CYP 2C8 og CYP 3A4 kan de kinetiske egenskaber af paclitaxel-genet "in vivo" ændres.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Opbevaringsforhold

Paclitaxel-gen opbevares i køleskab med en konstant temperatur på +2°C - +8°C. Opbevaringsstedet skal være mørkt og utilgængeligt for børn.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Holdbarhed

Pakninger med Paclitaxel-gen opbevares i op til 2 år.

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]