Akut bakteriel meningitis

Akut bakteriel meningitis er en fulminant, ofte dødelig, purulent infektion i hjernemembranerne.

Sygdommens hovedsymptomer er hovedpine, feber og stiv nakke. Uden akut behandling udvikles stupor og koma. Diagnosen stilles på baggrund af CSF-analyse. Antibiotikabehandling med 3. og 4. generations cefalosporiner, vancomycin og ampicillin er normalt empirisk ved sygdommens debut; glukokortikoider ordineres også. Dødeligheden er fortsat høj.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Hvad forårsager akut bakteriel meningitis?

Mange bakterier kan forårsage meningitis, men de hyppigste patogener i løbet af de første to måneder af livet er gruppe B-streptokokker, efterfulgt af Neisseria meningitidis (meningokokker) og Streptococcus pneumoniae (pneumokokker). Meningokokker findes i næsesvælget hos omkring 5% af mennesker; de spredes via luftbårne dråber og kontakt. Af uklare årsager udvikler kun en lille andel af bærere meningitis.

Meningokokmeningitis rammer oftest børn i deres første leveår. Sygdommen har også en tendens til at udvikle sig til en epidemi i lukkede samfund (i kaserner, kollegier, kostskoler).

Hos voksne er pneumokokker den mest almindelige årsag til meningitis. Dem med øget risiko omfatter personer med kronisk mellemørebetændelse, bihulebetændelse, mastoiditis, tilbagevendende meningitis, pneumokokpneumoni, seglcelleanæmi, aspleni [miltaplasi] og lækage af cerebrospinalvæske, samt personer, der misbruger alkohol. Forekomsten af pneumokokmeningitis er faldende på grund af indførelsen af vaccination.

Meningitis af gramnegativ ætiologi (primært Escherichia coli, Klebsiella spp. og Enterobacter spp.) forekommer mest sandsynligt hos personer med immundefekttilstande, efter operationer på centralnervesystemet og traumatisk hjerneskade, med bakteriæmi (f.eks. efter manipulationer på urogenitalkanalen) eller ved infektion med en nosokomial infektion. Hos personer med immundefekttilstande og i visse samfund kan det forårsagende agens for meningitis være repræsentanter for slægten Pseudomonas. Haemophilus influenzae type B som forårsagende agens for bakteriel meningitis er i øjeblikket sjælden på grund af udbredt vaccination, men isoleres undertiden fra personer med immundefekt, efter traumatisk hjerneskade og hos uvaccinerede personer.

Stafylokokmeningitis kan udvikles efter penetrerende hovedsår, neurokirurgiske indgreb (ofte som en kombineret infektion) eller med bakteriæmi (hos patienter med endokarditis). Listeriameningitis kan udvikles i alle aldre, oftere hos personer med immunsuppression på grund af kronisk nyreinfektion, leverdysfunktion eller behandling med glukokortikoider eller cytostatika efter organtransplantation.

Bakterier når normalt meninges ad hæmatogen rute fra koloniseringssteder i nasopharynx eller andre infektionsfokusområder (f.eks. lungebetændelse). Bakteriers affinitet for cerebrospinalvæske er ikke fuldt ud forstået, men bakteriers evne til at indkapsle og tilstedeværelsen af fikserende cilier spiller en vis rolle i koloniseringsprocessen. Tilstedeværelsen af receptorer for cilier og andre bakterielle overfladestrukturer i choroid plexus letter bakteriers penetration ind i rum, der indeholder cerebrospinalvæske.

Bakterier kan trænge ind i cerebrospinalvæsken (CSF) gennem kontakt, spredes fra en nærliggende infektionskilde (f.eks. ved bihulebetændelse, mastoiditis) eller i tilfælde af kontakt mellem CSF og det ydre miljø (f.eks. ved penetrerende kranieskader, neurokirurgiske indgreb, meningomyelocele, tilstedeværelsen af en fistel).

Patofysiologi af akut bakteriel meningitis

Under påvirkning af bakterielle celleoverfladekomponenter, komplement og proinflammatoriske cytokiner (tumornekrosefaktor, IL-1) strømmer neutrofiler ind i de rum, der indeholder cerebrospinalvæsken. Neutrofiler producerer membrantoksiske metabolitter, der beskadiger det vaskulære endotel, hvilket resulterer i vaskulitis og tromboflebitis, hvilket fører til fokal iskæmi eller infarkt og hjerneødem. Som følge af vaskulitis forstyrres blod-hjerne-barrierens integritet, hvilket bidrager til yderligere vækst af hjerneødem. Purulent ekssudat i cerebrospinalvæsken blokerer processerne for cerebrospinalvæskens cirkulation og reabsorption, hvilket resulterer i hydrocephalus. Tiltagende hjerneødem og hydrocephalus øger yderligere det intrakranielle tryk, og systemiske komplikationer udvikler sig, herunder hyponatriæmi på grund af syndromet med utilstrækkelig syntese af antidiuretisk hormon (SIADH), dissemineret intravaskulær koagulation (DIC) og septisk shock, hvilket ofte fører til bilateral hæmoragisk infarkt i binyrerne (Waterhouse-Friderichsens syndrom).

Symptomer på akut bakteriel meningitis

Feber, hovedpine, stiv nakke og opkastning, der er karakteristisk for meningitis, forudgås ofte af luftvejssymptomer. En ekstremt alvorlig tilstand kan udvikle sig inden for 24 timer hos voksne og endnu hurtigere hos børn. Kernigs og Brudzinskis symptomer forekommer hos cirka halvdelen af patienterne, 30 % af patienterne udvikler epileptiske anfald, 10-20 % har symptomer på kranienerveskade [for eksempel III (oculomotorisk nerve), VII (ansigtsnerve) eller VIII par af kranienerver] og andre typer af fokale neurologiske symptomer. Hos børn over 2 år og voksne udvikler bevidsthedsforstyrrelser sig i følgende rækkefølge: opisthotonus - forvirring - døsighed - stupor - koma. Opisthotonus kan udvikle sig.

Dehydrering er almindelig, med vaskulært kollaps, der muligvis udvikler sig til shock. Infektion, især meningokokinfektion, er karakteriseret ved spredning i hele kroppen med involvering af led, lunger, bihuler og andre organer. Udseendet af et petechialt (hæmoragisk) eller lilla udslæt indikerer generaliseret sepsis og meningokokmeningitis. En omhyggelig undersøgelse af hoved, ører, rygsøjle og hud kan afsløre infektionskilden eller indgangsportalen. Fordybninger i rygsøjlen, fistler, nævi eller hårtotter kan indikere tilstedeværelsen af en meningomyelocele.

Hos børn under 2 år kan meningeale tegn være fraværende. Hos børn i de første to måneder af livet er de kliniske symptomer på meningitis uspecifikke, især i sygdommens tidlige stadier. Feber, hypotermi, dystrofi, døsighed, opkastning og irritabilitet observeres ofte. Senere kan epileptiske anfald, skingrende skrig, udbuling og spænding af den store fontanel følge. Få dage senere kan små børn udvikle subduraleffusion, manifesteret ved epileptiske anfald, vedvarende feber og hydrocephalus.

Hos ældre kan symptomerne også være uspecifikke (f.eks. sløvhed med eller uden feber), meningeale tegn kan være fraværende eller ubetydelige. I dette tilfælde kan begrænsning af bevægelighed i nakken (i alle retninger) skyldes gigt, som ikke bør forveksles med manifestationer af meningisme.

Delvist behandlet meningitis. Når mellemørebetændelse eller bihulebetændelse opdages hos en patient på et tidligt stadie af sygdommen, selv før de typiske tegn på meningitis opstår, ordineres antibiotikabehandling normalt. Nogle lægemidler kan delvist (men midlertidigt) undertrykke den infektiøse proces, hvilket vil manifestere sig som en afmatning i sygdommens progression og svækkelse af meningeale symptomer. En sådan situation komplicerer diagnosen af meningitis betydeligt.

Diagnose af akut bakteriel meningitis

Feber, sløvhed eller irritabilitet, højfrekvent gråd, udstående parietalfontanel, meningeale tegn eller hypotermi hos børn under 2 år bør give anledning til mistanke om akut bakteriel meningitis. Tilsvarende bør bakteriel meningitis overvejes hos ældre børn og voksne, hvis de har meningeale tegn, uforklarlig ændret bevidsthed, især hvis feber og risikofaktorer er til stede.

Da akut bakteriel meningitis, især meningokokmeningitis, kan være dødelig inden for få timer, kræver den øjeblikkelig diagnose og behandling. Akut lumbalpunktur og påbegyndelse af antibiotika- og glukokortikoidbehandling uden at vente på laboratorieresultater er indiceret.

CSF-trykket kan være forhøjet. Gramfarvede smears viser CSF-organismer hos 80% af patienterne. CSF-neutrofiltallet er normalt større end 2000/μL. Glukoseniveauerne er reduceret til mindre end 40 mg/dl på grund af nedsat glukosetransport ind i CNS og dets optagelse af neutrofiler og bakterier. Proteinniveauerne er normalt større end 100 mg/dl. Kulturer er positive i 90% af tilfældene; de kan være falsk negative hos delvist behandlede patienter. Latexagglutinationsassays bruges til at detektere antigener af meningokokker, Haemophilus influenzae type B, pneumokokker, gruppe B-streptokokker og E. coli K1. Horseshoe crab-amøbocytlysat bruges til at detektere endotoksin fra gramnegative bakterier i blodet (LAL-test). LAL-test og latexagglutinationsreaktion hjælper med at identificere patogener i tilfælde af delvist behandlet meningitis og meningitis på baggrund af immundefekt, såvel som i tilfælde hvor patogenet ikke er isoleret fra cerebrospinalvæsken. PCR hjælper med at identificere patogenet i lignende situationer.

CT-scanning er enten normal eller viser nedsat ventrikelstørrelse, udslettelse af sulci og øget tæthed over hemisfærernes konvekse overflader. MR med gadolinium er den bedste metode til at diagnosticere subarachnoidal inflammation. De opnåede billeder bør undersøges omhyggeligt for tegn på hjerneabces, infektion i bihulerne og mastoidprocessen, kraniebrud og medfødte misdannelser. Senere, efter flere dage eller uger, kan venøse infarkter eller kommunikerende hydrocephalus påvises.

En række infektiøse og ikke-infektiøse sygdomme kan ligne bakteriel meningitis, og deres differentiering understøttes af sygdommens kliniske billede i kombination med resultaterne af CT og analyse af cerebrospinalvæsken. Trods feber, hovedpine og stiv nakke er viral meningitis dog meget mildere og har andre forandringer i cerebrospinalvæsken. En voldsom og pludselig sygdomsindsættende reaktion, svær hovedpine og stiv nakke er også karakteristisk for subarachnoidal blødning, men der er ingen feber, CT viser blødning, og cerebrospinalvæsken indeholder et stort antal erytrocytter eller har en xantokrom farve. En hjerneabces ledsages af feber, hovedpine og nedsat bevidsthed, men stiv nakke er ikke karakteristisk, medmindre abscesindholdet bryder igennem til det cerebrospinalvæskeholdige rum med den lynhurtige udvikling af sekundær meningitis. Alvorlige generaliserede infektionssygdomme (f.eks. sepsis, infektiv endokarditis) kan ledsages af nedsat bevidsthed, øget kropstemperatur, nedsat vævsperfusion, men der er ingen stivhed i occipitalmusklerne, og cerebrospinalvæsken er enten normal eller har let leukocytose. Klemning af cerebellar tonsil kan forårsage sekundær nedsat bevidsthed (på grund af obstruktiv hydrocephalus) og stivhed i nakkemusklerne, men der er ingen feber, og den sande årsag kan let diagnosticeres ved CT- eller MR-scanning. Moderat feber og hovedpine, ændringer i mental tilstand og betændelse i meninges observeres ved cerebral vaskulitis (f.eks. lupus) og venøs trombose, men ændringerne i CSF ved disse sygdomme ligner dem ved viral encephalitis.

Sygdommens akutte indtræden, fulminante forløb, kliniske manifestationer og resultater af CSF-undersøgelser ved svampe-meningitis eller amøbe-meningoencephalitis (Naegleria) kan praktisk talt ikke skelnes fra billedet af bakteriel meningitis. Gramfarvning og standardkulturer kan ikke påvise bakterier. Mikroskopisk undersøgelse af cerebrospinalvæske og såning på selektive næringsmedier kan påvise svampen. Karakteristiske amøbebevægelser kan ses ved undersøgelse af ikke-centrifugeret CSF ved hjælp af tykdråbemetoden; derudover udføres såning på selektive medier. Tuberkuløs meningitis er karakteriseret ved et subakut eller kronisk forløb med sjældne undtagelser; med hensyn til forandringernes art indtager CSF ved tuberkulose en mellemliggende plads mellem akut bakteriel og aseptisk meningitis; særlige farvningsmetoder (til syrefaste bakterier eller immunofluorescens) anvendes til at bekræfte diagnosen.

Blodprøver omfatter dyrkning (positiv bloddyrkning opnås i 50% af tilfældene), generel klinisk blodprøve med hvide blodlegemer, biokemisk blodprøve (elektrolytter, serumglukose, restnitrogen og urinstof) og koagulogram. Na-indholdet i blodplasmaet overvåges for at detektere SIADH, og overvågning af koagulogramparametre gør det muligt at undgå at overse udviklingen af DIC. Urindyrkninger, nasofaryngeale sekreter, respiratoriske sekreter og udflåd fra hudlæsioner udføres.

Waterhouse-Friderichsens syndrom kan mistænkes, når en patient med høj feber ikke kommer sig over shock trods tilstrækkelig behandling, eller når en patient pludselig udvikler et hæmoragisk udslæt og tegn på DIC-syndrom. Kortisolniveauer måles, og der udføres CT-, MR- eller ultralydsscanning af binyrerne.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Prognose og behandling af akut bakteriel meningitis

Antibakteriel og symptomatisk behandling med tidlig erkendelse af sygdommen har reduceret dødeligheden af akut bakteriel meningitis til under 10%. Ved sen diagnose hos nyfødte, ældre og immunkompromitterede personer forbliver dødeligheden dog høj. Prognosen er ugunstig ved vedvarende leukopeni eller udvikling af Waterhouse-Friderichsens syndrom. Overlevende kan opleve døvhed og symptomer på skade på andre kranienerver, hjerneinfarkt, gentagne anfald og psykiske lidelser.

Ved mistanke om akut bakteriel meningitis påbegyndes behandling med antibiotika og glukokortikoider umiddelbart efter, at blod- og cerebrospinalvæskeprøver er taget til dyrkning. I mindre alvorlige tilfælde, og når diagnosen er tvivlsom, kan antibiotika udskydes, indtil cerebrospinalvæskeresultater foreligger. Opstart af antibiotikabehandling før lumbalpunktur øger sandsynligheden for falsk negative bakteriologiske resultater en smule, især i tilfælde af pneumokokinfektion, men påvirker ikke resultaterne af andre tests.

Dexamethason i en dosis på 0,15 mg/kg til børn og 10 mg intravenøst til voksne hver 6. time bør påbegyndes 15 minutter før den første dosis antibiotika og fortsættes i 4 dage. Dexamethason kan forebygge høretab og andre neurologiske komplikationer ved at undertrykke frigivelsen af proinflammatoriske cytokiner, der frigives under lysis af bakterier med antibiotika. Dexamethason bør ikke administreres til immunkompromitterede patienter for at undgå at kompromittere immunforsvaret ved aseptisk meningitis. Hvis patogenet ikke isoleres fra cerebrospinalvæsken, tilrådes det at supplere behandlingen med antituberkuloselægemidler. Hvis kulturen ikke vokser eller identificeres efter 24-48 timer, bør glukokortikoidadministration seponeres; glukokortikoidadministration i mere end 24 timer uden tilstrækkelig antibiotikabehandling kan forværre den infektiøse proces. Derudover forhindrer glukokortikoider vancomycin i at trænge ind i blod-hjerne-barrieren, derfor skal dosis af vancomycin øges.

Hvis der er tvivl om nøjagtigheden af CSF-resultaterne, kan lumbalpunkturen gentages efter 8-24 timer (eller tidligere, hvis patientens tilstand forværres). Hvis det kliniske billede og de endelige CSF-resultater bekræfter diagnosen aseptisk meningitis, bør antibiotika seponeres. Hvis patientens tilstand forbliver alvorlig på trods af antibiotikabehandling (muligvis forårsager et falsk negativt dyrkningsresultat), seponeres antibiotika ikke.

Valget af antibiotikum afhænger af typen af patogen og patientens alder. Tredjegenerations cefalosporiner (f.eks. ceftriaxon, cefotaxim) er generelt universelt effektive mod de fleste patogener isoleret fra patienter i alle aldersgrupper. I stedet for tredjegenerations cefalosporiner kan børn ordineres fjerdegenerations cefalosporin cefepim; derudover er cefepim indiceret til meningitis af pseudomonas aeruginosa-ætiologi. På grund af pneumokokkers udbredte resistens over for cefalosporiner forsøger man i øjeblikket at erstatte dem med vancomycin i kombination med rifampicin (eller uden). Ampicillin har bevaret sin effektivitet mod listeria. Selvom aminoglykosider dårligt trænger ind i blod-hjerne-barrieren, anvendes de stadig til empirisk behandling af gramnegativ meningitis hos nyfødte. Efter at have afklaret sygdommens ætiologi baseret på resultaterne af bakteriologisk testning, justeres antibiotikabehandlingen.

Efter påbegyndelse af antibiotikabehandling overvåges cerebrospinalvæsken konstant for sterilitet og cytose - hver 24.-48. time. Antibiotika fortsættes i mindst en uge, efter at kropstemperaturen er normaliseret, og CSF-parametrene er forbedret til næsten det normale (fuldstændig normalisering kan kræve flere uger). Dosis af antibiotika reduceres ikke efter klinisk forbedring, da deres permeabilitet for lægemidlet falder, efterhånden som den inflammatoriske proces i membranerne aftager.

Doser af intravenøse antibiotika til bakteriel meningitis

	Dosering
Antibiotikum	Børn	Voksne
Ceftriaxon	50 mg/kg hver 12. time	2 g hver 12. time
Cefotaxim	50 mg/kg	2 g hver 4.-6. time
Ceftazidim	50 mg/kg hver 8. time	2 g hver 8. time
Cefepim	2 g hver 12. time	2g/z8-12 timer
Ampicillin	75 mg/kg	2-3 g hver 4. time
Penicillin G	4 millioner enheder på 4 timer	4 millioner enheder på 4 timer
Nafcillin og oxacillin	50 mg/kg	2 g hver 4. time
Vancomycin	15 mg/kg	500-750 mg hver 6. time
Gentamicin og tobramycin	2,5 mg/kg	2 mg/kg hver 8. time
Amikacin	10 mg/kg	7,5 mg/kg hver 12. time
Rifampin	6,7 mg/kg	600 mg hver 24. time
Kloramfenikol	25 mg/kg	1 g hver 6. time

Nyrefunktionen bør overvåges.

Symptomatisk behandling sigter mod at normalisere kropstemperaturen, stoppe ødem, korrigere elektrolytforstyrrelser, kramper og shock. Ved mistanke om Waterhouse-Friderichsens syndrom ordineres høje doser hydrocortison (100 til 200 mg intravenøst hver 4. time eller som kontinuerlig infusion efter en initial bolus); manglen på data om hormonets koncentration i blodet er ikke en grund til at forsinke behandlingen.

I svære tilfælde af cerebralt ødem kontrolleres den administrerede væskemængde, og kontrolleret hyperventilation (PaCO2, 25-30 mm Hg), mannitol (0,25-1,0 g/kg IV) og dexamethason (4 mg IV hver 4. time) ordineres for at forhindre central _og transtentoriel herniation; det intrakranielle tryk overvåges. Hvis ventriklerne øges i størrelse, startes overvågning af det intrakranielle tryk, og ventriklerne drænes for at eliminere overskydende cerebrospinalvæske, men prognosen er normalt ugunstig.

Hos små børn er det nødvendigt at fjerne væsken ved gentagne daglige subduralpunktioner gennem kraniesuturerne, hvis der er subduraleffusion. Mængden af cerebrospinalvæske, der fjernes fra hver side, bør ikke overstige 20 ml/dag for at undgå fortrængning af hjernesubstansen. Hvis effusionen, på trods af punkteringer, fortsætter i 3-4 uger, er kirurgisk indgreb med eventuel excision af subduralmembranen indiceret.

I tilfælde af alvorlig meningokokmeningitis anbefales det at ordinere drotrecogin alfa (aktiveret protein C) for effektivt at undertrykke den inflammatoriske reaktion. Når sepsis udvikler sig på baggrund af meningitis, øges risikoen for intrakraniel blødning kraftigt, uanset om patienten får drotrecogin alfa eller ej.

Forebyggelse af akut bakteriel meningitis

Alle børn anbefales at modtage en 7-valent pneumokokkonjugatvaccine, der dækker mere end 80% af de mikroorganismer, der forårsager meningitis. Den standardiserede, meget effektive anti-Haemophilus-vaccine gives i en alder af to måneder. Den quadrivalente meningokokvaccine gives til børn med immundefekt eller funktionel aspleni fra toårsalderen. Derudover vaccineres rejsende til endemiske områder og laboratoriemedicinsk personale, der direkte håndterer meningokokprøver i den daglige praksis. Det tilrådes at dække elever, der bor på kollegieværelser, og værnepligtige til de væbnede styrker, med meningokokvaccine.

For at begrænse luftbåren smitte anbringes en patient med meningitis i en særlig kasse med respiratorisk isolation i mindst de første 24 timer. Handsker, masker og lægekittel anvendes. Posteksponeringsprofylakse bør udføres blandt patientens familiemedlemmer, sundhedspersonale og andre personer, der har været i tæt kontakt med patienten. I tilfælde af meningokokmeningitis består den af immunisering med en meningokokvaccine (for at forhindre spredning) og oral rifampicin i 48 timer (voksne - 600 mg 2 gange dagligt; børn - 10 mg/kg 2 gange dagligt; nyfødte - 5 mg/kg 2 gange dagligt). Alternativt er en enkelt intramuskulær injektion af ceftriaxon (voksne - 250 mg; børn - 125 mg) eller en enkelt dosis på 500 mg ciprofloxacin oralt (kun for voksne) tilladt. Til forebyggelse af hæmofil infektion tages rifampicin oralt i en dosis på 20 mg/kg én gang dagligt (men ikke mere end 600 mg/dag) i 4 dage. Der er ingen konsensus om implementering af posteksponeringsprofylakse for små børn (under 2 år) i børnehaver og vuggestuer. Efter kontakt med pneumokokinfektion udføres kemoprofylakse normalt ikke.