Oncaspar

Oncaspar er et antitumormiddel, der indeholder komponenten pegaspargase, som dannes som et resultat af den kovalente syntese af naturlig L-asparaginase, som opstår under påvirkning af Escherichia coli, og monomethoxypolyethylenglycol.

Hos de fleste mennesker med akut leukæmi (især lymfatisk) bestemmes maligne cellers overlevelse af aktiviteten af en ekstern kilde til grundstoffet L-asparagin. Raske celler kan selv syntetisere komponenten L-asparagin, og effekten af hurtig udskillelse af enzymet L-asparaginase er svagere i forhold til dem. Dette er det unikke terapeutiske princip, som lægemidlet anvender - baseret på den metaboliske defekt under bindingen af L-asparagin til visse typer maligne celler.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Indikationer Oncaspara

Det anvendes i kombination med andre antitumormidler til reinduktionsbehandling i det akutte stadie af lymfoblastisk leukæmi, hvis patienten udvikler intolerance over for de relativt naturlige former af L-asparaginase-komponenten.

Udgivelsesformular

Komponenten frigives i form af en væske til intravenøs og intramuskulær injektion; der er 1 flaske væske inde i æsken.

[ 4 ]

Farmakodynamik

Pegaspargase virker på samme måde som naturlig L-asparaginase – den nedbryder enzymatisk aminosyren L-asparagin, som findes i blodplasmaet.

Der er en opfattelse af, at denne aminosyre er uundværlig for tumorlymfoblasters aktivitet (dette adskiller dem fra normale celler), fordi de ikke selv kan binde L-asparagin, som de har brug for til en stabil vital aktivitet. Når denne aminosyre ødelægges af pegaspargase i blodplasmaet, udvikles der en mangel på L-asparagin i tumorlymfoblasterne. Som følge heraf ødelægges proteinbindingen, og tumorcellerne dør.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Farmakokinetik

Plasma Cmax-værdier for pegaspargase efter intravenøs injektion korrelerer med størrelsen af den anvendte portion. Værdierne for lægemidlets distributionsvolumen svarer til dets plasmaniveau.

Plasmahalveringstiden for pegaspargase er 5,73 ± 3,24 dage, hvilket er længere end halveringstiden for naturlig asparaginase, cirka 1,28 ± 0,35 dage.

Efter en 60-minutters infusion (IV) af lægemidlet observeres L-asparagin ikke i blodplasmaet; plasmaniveauer af L-asparaginase, der er tilgængelige til registrering, opretholdes fortsat i mindst yderligere 15 dage fra det øjeblik, pegaspargase blev administreret første gang.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Dosering og indgivelse

Lægemidlet bruges ofte i kombination med andre cytostatika. Medicinen kan anvendes i konsoliderings-, induktions- og vedligeholdelsesprocedurer.

Ved monoterapi anvendes stoffet kun til induktion, når det er umuligt at anvende andre kemoterapeutiske lægemidler, der indgår i komplekse behandlingsregimer (f.eks. methotrexat, doxorubicin med vincristin, daunorubicin og cytarabin) - på grund af deres toksicitet eller på grund af andre faktorer forårsaget af patientens karakteristika.

Terapien udføres af en læge med erfaring i kemoterapi, som er opmærksom på alle de risici og virkninger, der opstår under terapeutiske procedurer.

Medmindre andet er anvist af en læge, anvendes de nedenfor beskrevne doseringsregimer og behandlingsplaner.

Den anbefalede dosis er 2500 IE (ca. 3,3 ml medicin)/m² ^med 14 dages intervaller.

^{Til børn med} en kropsoverflade på over 0,6 m² administreres der også 2500 IE/m² ^med 14 dages interval.

Til børn med en kropsoverflade på mindre end 0,6 ^m2 anvendes 82,5 ME (0,11 ml af stoffet)/kg. Efter opnået remission udføres vedligeholdelsesprocedurer, hvor spørgsmålet om at bruge Oncaspar i denne behandling forudgående er overvejet.

Medicinen skal administreres intramuskulært eller intravenøst.

Det anbefales at anvende intramuskulære injektioner for at reducere sandsynligheden for koagulopati, hepatotoksicitet og lidelser forbundet med nyrer og fordøjelsesaktivitet sammenlignet med intravenøse injektioner.

Til intravenøs brug administreres lægemidlet ved hjælp af en pipette - proceduren varer 1-2 timer. Stoffet opløses i 5% dextrosevæske eller 0,9% NaCl (0,1 l).

Ved intramuskulære injektioner bør mængden af stoffet, der administreres ad gangen, ikke overstige 2 ml (børn) eller 3 ml (voksne). Hvis en større dosis er nødvendig, administreres den via flere injektioner i forskellige områder.

Hvis der dannes sediment, eller den medicinske væske bliver uklar, er det forbudt at bruge den. Ryst heller ikke stoffet.

[ 16 ], [ 17 ]

Brug Oncaspara under graviditet

Oncaspar bør ikke ordineres under amning eller graviditet.

Der er ingen data om, hvorvidt stoffet kan udskilles i modermælken, hvorfor amning bør ophøre under behandlingen, hvis lægemidlet skal administreres.

Kontraindikationer

Vigtigste kontraindikationer:

• tilstedeværelsen af pancreatitis på tidspunktet for behandlingens start eller dens tilstedeværelse i anamnesen;
• historie med alvorlige hæmoragiske komplikationer som følge af behandling med L-asparaginase;
• historie med allergisymptomer (alvorlige) over for den aktive ingrediens eller hjælpestoffer i medicinen (hævelse af strubehovedet, generaliseret urticaria, nedsat blodtryk og bronkial spasme), samt andre bivirkninger forbundet med medicinen og med et alvorligt udtryk.

Bivirkninger Oncaspara

Bivirkninger omfatter:

• ændringer i laboratorietestdata: blodets amylaseniveauer stiger ofte;
• Lidelser forbundet med hæmostase, lymfe og kredsløbssystemet: myelosuppression forekommer ofte, hvilket påvirker alle 3 hæmatopoiese-bakterier (fra mild til moderat intensitet), blødning, blodkoagulationsforstyrrelser på grund af ændringer i proteinbinding, trombose og DIC-syndrom. Omkring halvdelen af tromboser og alvorlige blødninger udvikler sig i området omkring hjernekarrene og kan forårsage anfald samt slagtilfælde med hovedpine og bevidsthedstab. Anæmi af hæmolytisk natur forekommer alene;
• Manifestationer, der påvirker nervesystemets arbejde: ofte er der en forstyrrelse i centralnervesystemet - en tilstand af depression, en følelse af ophidselse eller forvirring, samt hallucinationer eller døsighed (moderate bevidsthedsforstyrrelser), og derudover en ændring i EEG-værdier (fald i aktiviteten af α-bølger og stigning i effektiviteten af θ- og δ-bølger) - sandsynligvis på grund af udviklingen af hyperammonæmi. Sjældent forekommer kramper og alvorlige bevidsthedsforstyrrelser (f.eks. koma) eller RPLS. Tremor, der påvirker fingrene, forekommer sporadisk;
• Læsioner i mave-tarmkanalen: primært mave-tarmlidelser (milde eller moderate) udvikles – kvalme, diarré, anoreksi, spastiske mavesmerter, opkastning og vægttab. Ofte optræder også lidelser i den eksokrine bugspytkirtel (diarré opstår på baggrund af disse) og akut pankreatitis. Fåresyge observeres undertiden. Pankreatitis af nekrotisk eller hæmoragisk natur udvikler sig lejlighedsvis. Pankreatitis med dødelig udgang eller ledsaget af et akut stadium af fåresyge, såvel som pseudocyster i bugspytkirtlen, observeres isoleret;
• lidelser, der påvirker urogenitalkanalen: akut nyresvigt forekommer lejlighedsvis;
• Læsioner i subkutant væv og epidermis: allergisymptomer udvikler sig ofte. TEN observeres sporadisk;
• problemer med endokrin funktion: der forekommer ofte forstyrrelser i bugspytkirtlens endokrine aktivitet, hvor diabetisk ketoacidose udvikles, og derudover forekommer hyperglykæmi af den hyperosmolære type;
• Metaboliske forstyrrelser: Der forekommer primært ændringer i blodets lipidniveauer (stigning eller fald i kolesterolniveauer, stigning i VLDL- og triglyceridniveauer samt stigning i lipoproteinlipaseaktivitet og fald i LDL-niveauer). Sådanne forstyrrelser forårsager normalt ikke udvikling af kliniske symptomer. På grund af ekstrarenale metaboliske forstyrrelser (ofte) stiger blodets urinstofniveauer også (ikke afhængigt af portionsstørrelsen). Nogle gange forekommer hyperurikæmi eller β-ammonæmi;
• infektiøse eller invasive lidelser: infektioner kan forekomme;
• Systemiske lidelser og tegn på injektionsstedet: hævelse og smerter forekommer normalt. Led-, ryg- og mavesmerter er almindelige, og temperaturen stiger. Hyperpyreksi, som kan være livstruende, er sjælden;
• immunforsvarets manifestationer: tegn på allergi (hypertermi, urticaria, muskelsmerter, lokal erytem, kløe, åndenød og angioødem), takykardi, anafylaksi, bronkiale spasmer og nedsat blodtryk forekommer ofte;
• Problemer relateret til lever- og galdevejsfunktionen: primært ændringer i leverenzymaktivitet (stigning i serumtransaminase, bilirubin, alkalisk fosfatase og LDH-aktivitet uafhængigt af portionsstørrelsen) og udvikling af hepatisk fedtinfiltration eller hypoalbuminæmi, som kan forårsage forskellige symptomer, herunder ødem. I sjældne tilfælde forekommer gulsot, kolestase, nekrose, der påvirker leverceller, og leversvigt, hvilket kan føre til døden.

[ 15 ]

Overdosis

Lægemidlet har ingen modgift. Hvis der opstår symptomer på anafylaksi, bør GCS, adrenalin og antihistaminer straks administreres, og ilt bør anvendes.

Tre patienter fik 10.000 IE/m2 af lægemidlet intravenøst via et drop ^. Én patient havde en let stigning i levertransaminaseniveauer i serum, mens den anden udviklede et udslæt 10 minutter efter infusionen, som forsvandt efter at proceduren blev sat ned og antihistaminer blev anvendt. Den tredje deltager havde ingen negative symptomer.

[ 18 ], [ 19 ]

Interaktioner med andre lægemidler

På grund af faldet i serumproteinniveauer under påvirkning af pegaspargase kan toksiciteten af andre stoffer syntetiseret med proteiner øges.

Samtidig fører undertrykkelsen af proteinbinding og cellereplikation til, at pegaspargase kan ændre aktiviteten af methotrexat, hvis terapeutiske egenskaber er forbundet med cellereplikationsprocesser.

Pegaspargase kan forstærke den toksiske virkning af andre lægemidler ved at påvirke leverfunktionen.

Pegaspargase kan påvirke metaboliseringen af andre lægemidler, især intrahepatiske lægemidler.

Brugen af pegaspargase bidrager til ændringer i indikatorerne for blodkoagulationsfaktorer, hvilket øger sandsynligheden for trombose eller blødning. I denne henseende er det nødvendigt at anvende Oncaspar med ekstrem forsigtighed i kombination med stoffer, der påvirker blodpladeaggregering og blodkoagulation (dipyridamol, coumarin med aspirin, NSAID'er og heparin).

Administration af vincristin før eller sammen med pegaspargase øger den toksiske aktivitet og øger sandsynligheden for udvikling af anafylaktiske reaktioner.

Brug af prednisolon sammen med lægemidlet øger sandsynligheden for forstyrrelser i blodkoagulationssystemet (herunder et fald i antitrombin-3-niveauer samt fibrinogen i blodserum).

Cytarbin med methotrexat kan udvikle interaktion med pegaspargase på flere måder: ved tidligere brug af disse lægemidler forstærkes effekten af pegaspargase synergistisk; i tilfælde af deres brug efter lægemidlet kan der forekomme et antagonistisk fald i effekten.

Ved vaccination med levende vacciner øger komplekse kemoterapibehandlinger sandsynligheden for alvorlige infektioner, som også kan være forbundet med selve sygdommens virkning. Af denne grund bør immunisering med levende vacciner udføres mindst 3 måneder efter afslutningen af antitumorbehandlingscyklussen.

Under behandling med Oncaspar er det forbudt at indtage alkoholholdige drikkevarer.

[ 20 ]

Opbevaringsforhold

Oncaspar skal opbevares mørkt og utilgængeligt for børn. Det er forbudt at fryse væsken. Temperaturværdierne ligger i området 2-8 °C.

Holdbarhed

Oncaspar kan anvendes i en periode på 2 år fra produktionsdatoen for det terapeutiske middel.

Analoger

Analoger af lægemidlet er Sehydrin, Glycifon med Boramilan og Refnot.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]