Neutropeni (agranulocytose, granulocytopeni)

Neutropeni (agranulocytose, granulocytopeni) er et fald i antallet af neutrofiler (granulocytter) i blodet. Ved svær neutropeni er risikoen for og sværhedsgraden af bakterielle og svampeinfektioner øget. Infektionssymptomer kan være subtile, men feber er til stede ved de fleste alvorlige infektioner. Diagnosen stilles ved at tælle antallet af hvide blodlegemer, men årsagen til neutropeni skal også bestemmes. Tilstedeværelsen af feber tyder på infektion og behov for empiriske bredspektrede antibiotika. Behandling med granulocyt-makrofag-kolonistimulerende faktor eller granulocyt-kolonistimulerende faktor er effektiv i de fleste tilfælde.

Neutrofiler er kroppens primære forsvar mod bakterielle og svampeinfektioner. Ved neutropeni er kroppens inflammatoriske reaktion på denne type infektion ineffektiv. Den nedre grænse for det normale neutrofilniveau (det samlede antal segmenterede og båndneutrofiler) hos hvide mennesker er 1500/μl, lidt lavere hos sorte mennesker (ca. 1200/μl).

Sværhedsgraden af neutropeni er forbundet med den relative risiko for infektion og klassificeres som mild (1000-1500/μl), moderat (500-1000/μl) og svær (< 500/μl). Når neutrofiltallet falder til under 500/μl, kan endogen mikrobiel flora (f.eks. oral eller gastrointestinal) forårsage infektion. Når neutrofiltallet falder til under 200/μl, kan den inflammatoriske reaktion være fraværende. Akut svær neutropeni, især i nærvær af samtidige faktorer (f.eks. kræft), har også en negativ effekt på immunsystemet og prædisponerer for udvikling af en hurtigt dødelig infektion. Hudens og slimhindernes integritet, blodforsyningen til vævet og patientens energistatus påvirker risikoen for infektiøse komplikationer. De mest almindelige infektiøse komplikationer hos patienter med dyb neutropeni er subkutan vævsinflammation, leverabces, furunkulose og sepsis. Tilstedeværelsen af katetre i karrene og punkteringssteder er en yderligere risikofaktor for udvikling af infektioner, blandt hvilke de mest almindelige patogener er koagulase-negative stafylokokker og Staphylococcus aureus. Stomatitis, gingivitis, paraproctitis, colitis, bihulebetændelse, paronyki og otitis media er almindelige. Patienter med langvarig neutropeni efter knoglemarvstransplantation eller kemoterapi, såvel som dem, der får høje doser glukokortikoider, er prædisponerede for udvikling af svampeinfektioner.

[ 1 ]

Årsager til neutropeni

Akut neutropeni (der udvikler sig over timer eller dage) kan skyldes hurtigt forbrug, destruktion eller nedsat produktion af neutrofiler. Kronisk neutropeni (som varer måneder til år) skyldes normalt nedsat celleproduktion eller overdreven binding i milten. Neutropeni kan klassificeres som primær, på grund af en iboende mangel på myeloidceller i knoglemarven, eller sekundær, på grund af eksterne faktorer, der påvirker knoglemarvens myeloidceller.

[ 2 ], [ 3 ]

Neutropeni på grund af en iboende defekt i knoglemarvsmodningen af myeloide celler eller deres forstadier

Denne type neutropeni er usædvanlig. Cyklisk neutropeni er en sjælden medfødt granulocytopoietisk lidelse, der overføres autosomalt dominant. Den er karakteriseret ved regelmæssige, periodiske udsving i antallet af perifere neutrofiler. Den gennemsnitlige periode med udsving er 21+3 dage.

Svær medfødt neutropeni (Kostmann syndrom) er en sjælden sygdom, der forekommer sporadisk og er karakteriseret ved en forstyrrelse af den myeloide modning i knoglemarven på promyelocytstadiet, hvilket resulterer i et absolut neutrofiltal på mindre end 200/μl.

Kronisk idiopatisk neutropeni er en gruppe af sjældne og dårligt forståede lidelser, der involverer stamceller dedikeret til den myeloide afstamning; afstamningerne af røde blodlegemer og blodplader skånes. Milten er ikke forstørret. Kronisk benign neutropeni er en undertype af kronisk idiopatisk neutropeni, hvor andre immunfunktioner forbliver intakte, selv med neutrofiltal under 200/μL; alvorlige infektioner er normalt sjældne, sandsynligvis fordi der undertiden produceres tilstrækkelige neutrofiler som reaktion på infektion.

Neutropeni kan også skyldes knoglemarvssvigt ved sjældne syndromer (f.eks. dyskeratosis congenita, glycogenosis type IB, Shwachman-Diamond syndrom, Chediak-Higashi syndrom). Neutropeni er et karakteristisk træk ved myelodysplasi (hvor det kan være ledsaget af megaloblastoide forandringer i knoglemarven), aplastisk anæmi og kan forekomme ved dysgammaglobulinæmi og paroxystisk nocturnal hæmoglobinuri.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Symptomer på agranulocytose

Neutropeni manifesterer sig ikke, før infektion opstår. Feber er ofte det eneste tegn på infektion. Lokale symptomer kan udvikle sig, men er ofte subtile. Patienter med lægemiddelinduceret neutropeni på grund af overfølsomhed kan præsentere med feber, udslæt og lymfadenopati.

Nogle patienter med kronisk benign neutropeni og neutrofiltal på mindre end 200/μL har muligvis ikke alvorlige infektioner. Patienter med cyklisk neutropeni eller svær medfødt neutropeni har ofte orale sår, stomatitis, faryngitis og lymfadenopati i perioden med svær kronisk neutropeni. Lungebetændelse og sepsis er almindelige.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Klassificering af neutropeni

Klassifikationskategori	Ætiologi
Neutropeni på grund af intrinsisk mangel på modning af myeloide celler eller deres forstadier i knoglemarven	Aplastisk anæmi. Kronisk idiopatisk neutropeni, inklusive benign neutropeni. Cyklisk neutropeni. Myelodysplasi. Neutropeni forbundet med dysgammaglobulinæmi. Paroxystisk nocturnal hæmoglobinuri. Svær medfødt neutropeni (Kostmann syndrom). Syndromassocieret neutropeni (f.eks. dyskeratosis congenita, glykogenlagringssygdom type 1B, Shwachman-Diamond syndrom)
Sekundær neutropeni	Alkoholisme. Autoimmun neutropeni, herunder kronisk sekundær neutropeni ved AIDS. Knoglemarvsudskiftning ved kræft, myelofibrose (f.eks. på grund af granulom), Gauchers sygdom. Cytotoksisk kemoterapi eller strålebehandling. Lægemiddelinduceret neutropeni. Mangel på vitamin B12 eller folat. Hypersplenisme. Infektioner. T-lymfoproliferativ lidelse

Sekundær neutropeni

Sekundær neutropeni kan skyldes brugen af visse lægemidler, knoglemarvsinfiltration eller -udskiftning, infektioner eller immunreaktioner.

Lægemiddelinduceret neutropeni er den mest almindelige årsag til neutropeni, som kan involvere nedsat neutrofilproduktion på grund af toksicitet, idiosynkrasi, overfølsomhed eller øget destruktion af neutrofiler i det perifere blod via immunmekanismer. Ved toksisk neutropeni er der en dosisafhængig effekt som reaktion på medicin (f.eks. phenothiaziner). Idiosynkratiske reaktioner opstår uforudsigeligt og kan forekomme med en bred vifte af lægemidler, herunder alternative lægemidler, ekstrakter og toksiner. Overfølsomhedsreaktioner er sjældne hændelser og forekommer undertiden med antikonvulsiva (f.eks. phenytoin, phenobarbital). Disse reaktioner kan vare i dage, måneder eller år. Hepatitis, nefritis, lungebetændelse eller aplastisk anæmi ledsages ofte af neutropeni induceret af en overfølsomhedsreaktion. Immunlægemiddelinduceret neutropeni forekommer med lægemidler, der har hapteniske egenskaber og stimulerer antistofdannelse, og varer normalt omkring 1 uge efter ophør af medicinen. Immun neutropeni er forårsaget af lægemidler som aminopyrin, propylthiouracil, penicilliner eller andre antibiotika. Alvorlig dosisafhængig neutropeni opstår forudsigeligt efter brug af cytotoksiske antineoplastiske lægemidler eller strålebehandling, der undertrykker knoglemarvshæmatopoiese. Neutropeni på grund af ineffektiv hæmatopoiese kan forekomme ved megaloblastisk anæmi forårsaget af vitamin B12- og folatmangel _. Makrocytisk anæmi og undertiden trombocytopeni udvikles normalt samtidigt.

Knoglemarvsinfiltration fra leukæmi, multipelt myelom, lymfom eller metastase fra solide tumorer (f.eks. brystkræft, prostatakræft) kan forringe neutrofilproduktionen. Tumorinduceret myelofibrose kan yderligere forværre neutropeni. Myelofibrose kan også forekomme ved granulomatøse infektioner, Gauchers sygdom og strålebehandling. Hypersplenisme uanset årsag kan resultere i mild neutropeni, trombocytopeni og anæmi.

Infektioner kan forårsage neutropeni ved at forringe neutrofilproduktionen eller ved at fremkalde immunforsvarets ødelæggelse eller hurtige forbrug af neutrofiler. Sepsis er den mest alvorlige årsag til neutropeni. Den neutropeni, der forekommer ved typiske virusinfektioner hos børn, udvikler sig inden for de første 1 til 2 dage og kan vare 3 til 8 dage. Forbigående neutropeni kan skyldes virus- eller endotoksin-induceret omfordeling af neutrofiler fra kredsløbet til en lokal pulje. Alkohol kan bidrage til neutropeni ved at hæmme knoglemarvens neutrofilrespons under infektioner (f.eks. pneumokokpneumoni).

Kronisk sekundær neutropeni ledsager ofte HIV, da der er skade på produktionen og øget nedbrydning af neutrofiler af antistoffer. Autoimmun neutropeni kan være akut, kronisk eller episodisk. Antistoffer kan være rettet mod neutrofilerne selv eller deres knoglemarvsforløbere. De fleste patienter med autoimmun neutropeni har autoimmune eller lymfoproliferative sygdomme (f.eks. SLE, Feltys syndrom).

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Diagnose af neutropeni

Neutropeni mistænkes hos patienter med hyppige, alvorlige eller usædvanlige infektioner, eller hos patienter med risikofaktorer for neutropeni (f.eks. patienter, der modtager cytotoksisk behandling eller strålebehandling). Diagnosen bekræftes ved at udføre en komplet blodtælling.

Den prioriterede opgave er at bekræfte tilstedeværelsen af infektion. Da infektionen kan have subtile tegn, er en systematisk undersøgelse af de hyppigst berørte områder nødvendig: slimhinderne i fordøjelseskanalen (mundhule, svælg, anus), lunger, mave, urinveje, hud og fingernegle, steder for venepunktur og vaskulær kateterisation.

Ved akut neutropeni er hurtig laboratorievurdering nødvendig. Hos patienter med feber bør der tages blodprøver for bakterie- og svampekulturer mindst to gange; hvis der er et venekateter til stede, tages blod til dyrkning fra kateteret og separat fra en perifer vene. Ved permanent eller kronisk dræning er materiale til mikrobiologisk dyrkning af atypiske mykobakterier og svampe også nødvendigt. Materiale til cytologisk og mikrobiologisk undersøgelse udtages fra hudlæsioner. Urinanalyse, urinkultur og røntgen af thorax udføres hos alle patienter. Ved diarré er afføringsundersøgelse for patogene enterobakterier og Clostridium difficile-toksiner nødvendig.

Hvis du har symptomer eller tegn på bihulebetændelse (f.eks. positionshovedpine, smerter i overkæben eller overtænder, hævelse i ansigtsområdet, næseflåd), kan et røntgenbillede eller en CT-scanning være nyttig.

Det næste trin er at bestemme årsagen til neutropeni. Anamnesen undersøges: hvilke lægemidler eller andre lægemidler og muligvis giftstoffer patienten har taget. Patienten undersøges for splenomegali eller tegn på andre sygdomme (for eksempel gigt, lymfadenopati).

Påvisning af antineutrofile antistoffer tyder på tilstedeværelsen af immun neutropeni. Hos patienter med risiko for at udvikle vitamin B12- og folatmangel bestemmes _deres blodniveauer. Den vigtigste er knoglemarvsundersøgelsen, som afgør, om neutropenien skyldes nedsat neutrofilproduktion eller er sekundær til øget celleødelæggelse eller -forbrug (normal eller øget neutrofilproduktion). Knoglemarvsundersøgelse kan også indikere en specifik årsag til neutropeni (f.eks. aplastisk anæmi, myelofibrose, leukæmi). Yderligere knoglemarvsundersøgelser udføres (f.eks. cytogenetisk analyse, specielle farvninger og flowcytometri til diagnosticering af leukæmi, andre kræftformer og infektioner). Hos patienter med kronisk neutropeni siden barndommen, tilbagevendende feber og en historie med kronisk gingivitis, bør et differentialtal af hvide blodlegemer tages 3 gange om ugen i 6 uger for at afgøre, om der er cyklisk neutropeni. Trombocyt- og reticulocyttal bør tages samtidig. Eosinofil-, reticulocyt- og blodpladeniveauer cykler ofte synkront med neutrofilniveauer, hvorimod monocytter og lymfocytter kan cykle forskelligt. Andre tests til at bestemme årsagen til neutropeni afhænger af den formodede diagnose. Det kan være vanskeligt at skelne mellem neutropeni forårsaget af visse antibiotika og infektion. Antallet af hvide blodlegemer før påbegyndelse af antibiotikabehandling afspejler normalt ændringer i blodet forårsaget af infektionen. Hvis neutropeni udvikler sig under behandling med et lægemiddel, der vides at inducere neutropeni (f.eks. chloramphenicol), er det ofte nyttigt at skifte til et alternativt antibiotikum.

[ 14 ]

Behandling af agranulocytose

Behandling af akut neutropeni

Hvis der er mistanke om infektion, bør behandlingen påbegyndes omgående. Hvis der opdages feber eller hypotension, antages alvorlig infektion, og der gives empirisk højdosis bredspektrede antibiotika. Valg af antibiotika er baseret på tilstedeværelsen af de mest sandsynlige inficerende organismer, antimikrobiel følsomhed og behandlingens toksicitetspotentiale. På grund af risikoen for resistens anvendes vancomycin kun, når grampositive organismer mistænkes for at være resistente over for andre lægemidler. Hvis der er et indlagt venekateter, forbliver det normalt på plads, selvom der er mistanke om eller bevist bakteriæmi, men fjernelse bør overvejes, hvis organismer som S. aureus, Bacillus, Corynebacterium, Candida sp er til stede, eller hvis blodkulturer er vedvarende positive på trods af tilstrækkelig antibiotikabehandling. Infektioner forårsaget af koagulase-negative stafylokokker reagerer normalt godt på antimikrobiel behandling.

Hvis der foreligger en positiv bakteriekultur, justeres antibiotikabehandlingen i henhold til følsomhedstest. Hvis patienten viser positiv dynamik inden for 72 timer, fortsættes antibiotikabehandlingen i mindst 7 dage, indtil klager og symptomer på infektion forsvinder. Ved forbigående neutropeni (f.eks. efter myelosuppressiv behandling) fortsættes antibiotikabehandlingen normalt, indtil neutrofiltallet overstiger 500 μL. Seponering af antimikrobiel behandling kan dog overvejes hos udvalgte patienter med vedvarende neutropeni, især når symptomer og tegn på inflammation forsvinder, og bakteriekulturerne er negative.

Hvis feberen varer ved i mere end 72 timer på trods af antibiotikabehandling, overvejes en ikke-bakteriel årsag til feberen, infektion med en resistent art, superinfektion med to bakteriearter, utilstrækkelige serum- eller vævsantibiotikaniveauer eller en lokaliseret infektion såsom en absces. Neutropene patienter med vedvarende feber bør undersøges hver 2. til 4. dag med fysisk undersøgelse, bakteriedyrkning og røntgen af thorax. Hvis patientens tilstand forbedres bortset fra feber, kan den oprindelige antibiotikabehandling fortsættes. Hvis patientens tilstand forværres, overvejes en alternativ antibiotikabehandling.

En svampeinfektion er den mest sandsynlige årsag til vedvarende feber og forværring af patientens tilstand. Svampedræbende behandling (f.eks. itraconazol, voriconazol, amphotericin, fluconazol) tilføjes empirisk, hvis feberen fortsætter uforklarligt efter 4 dages bredspektret antibiotikabehandling. Hvis feberen fortsætter efter 3 ugers empirisk behandling (inklusive 2 ugers svampedræbende behandling), og neutropenien forsvinder, overvejes seponering af alle antibakterielle midler og revurdering af årsagen til feberen.

Profylaktisk antibiotikaadministration til afebrile patienter med neutropeni er fortsat kontroversiel. Trimethoprim-sulfamethoxazol (TMP-SMX) yder profylakse mod Pneumcystis jiroveci (tidligere P. carinii) lungebetændelse hos patienter med neutropeni og nedsat cellemedieret immunitet. Derudover forebygger TMP-SMX bakterieinfektioner hos patienter, der forventes at have udtalt neutropeni i mere end 1 uge. Ulemperne ved TMP-SMX omfatter bivirkninger, potentielle myelosuppressive virkninger, udvikling af resistente bakterier og oral candidiasis. Rutinemæssig svampedræbende profylakse anbefales ikke til patienter med neutropeni, men kan være nyttig hos patienter med høj risiko for svampeinfektioner (f.eks. efter knoglemarvstransplantation og efter højdosis glukokortikoidbehandling).

Myeloide vækstfaktorer [granulocyt-makrofag-kolonistimulerende faktor (GM-CSF) og granulocyt-kolonistimulerende faktor (G-CSF)] anvendes nu i vid udstrækning til at øge neutrofiltallet og forebygge infektioner hos patienter med svær neutropeni (f.eks. efter knoglemarvstransplantation og intensiv kemoterapi). De er dyre. Hvis risikoen for at udvikle febril neutropeni er >30 %, er vækstfaktorer imidlertid indiceret (vurderet ud fra neutrofiltallet <500/μL, tilstedeværelse af infektioner under tidligere kemoterapiforløb, tilstedeværelse af komorbiditeter eller alder >75 år). Generelt opnås den største kliniske fordel, når vækstfaktorer administreres inden for 24 timer efter afslutning af kemoterapi. Myeloide vækstfaktorer er indiceret hos patienter med neutropeni på grund af en idiosynkratisk lægemiddelreaktion, især hvis der forventes en forsinkelse i bedring. Dosis af G-CSF er 5 mcg/kg subkutant én gang dagligt; for GM-CSF 250 mcg/m2 ^subkutant én gang dagligt.

Glukokortikoider, anabolske steroider og vitaminer stimulerer ikke neutrofilproduktionen, men kan påvirke deres distribution og nedbrydning. Hvis der er mistanke om akut neutropeni som reaktion på et lægemiddel eller toksin, seponeres alle potentielle allergener.

Skylning med saltvand eller hydrogenperoxid hver par timer, smertestillende tabletter (benzokain 15 mg hver 3. eller 4. time) eller skylning med chlorhexidin (1% opløsning) 3 eller 4 gange dagligt kan lindre ubehag forårsaget af stomatitis eller sår i mund og svælg. Oral eller øsofageal candidiasis behandles med nystatin (400.000-600.000 IE ved mundskylning eller ved synkning ved øsofagitis) eller systemiske svampemidler (f.eks. fluconazol). Under stomatitis eller øsofagitis er en blød, flydende kost nødvendig for at minimere ubehag.

Behandling af kronisk neutropeni

Neutrofilproduktion ved medfødt cyklisk eller idiopatisk neutropeni kan forstærkes af G-CSF i en dosis på 1 til 10 mcg/kg subkutant dagligt. Effekten kan opretholdes ved daglig eller hver anden dag administration af G-CSF i måneder eller år. Patienter med betændelse i mund og svælg (selv mild), feber eller andre bakterieinfektioner kræver passende antibiotika. Langvarig administration af G-CSF kan anvendes til andre patienter med kronisk neutropeni, herunder myelodysplasi, HIV og autoimmune sygdomme. Generelt er neutrofilniveauerne forhøjede, selvom den kliniske fordel er uklar, især hos patienter uden svær neutropeni. Cyclosporin kan være effektiv hos patienter med autoimmun neutropeni eller efter organtransplantation.

Hos nogle patienter med øget neutrofildestruktion på grund af autoimmune sygdomme øger glukokortikoider (normalt prednisolon 0,5-1,0 mg/kg oralt én gang dagligt) neutrofilniveauerne i blodet. Denne stigning kan ofte opretholdes ved administration af G-CSF hver anden dag.

Splenektomi øger neutrofilniveauet hos nogle patienter med splenomegali og neutrofilbinding i milten (f.eks. Feltys syndrom, hårcelleleukæmi). Splenektomi anbefales dog ikke til patienter med svær neutropeni (< 500/μL) og svære inflammatoriske processer, da denne procedure fører til udvikling af infektiøse komplikationer med indkapslede mikroorganismer.