Neofyllin

Neophyllin er en bronkodilatator fra methylxanthingruppen.

Indikationer Neophyllina

• Bronkial astma.
• Kronisk obstruktiv lungesygdom (kronisk obstruktiv bronkitis, lungeemfysem).
• Pulmonal hypertension.
• Centralt natligt apnøsyndrom.

Udgivelsesformular

Depottabletter.

Grundlæggende fysisk-kemiske egenskaber:

• Tabletter 100 mg - hvide, fladcylindriske, skråskårne;
• 300 mg tabletter - hvide, fladcylindrisk form, skrå og rillede.

1 tablet indeholder theophyllinmonohydrat i form af theophyllin - 100 mg eller 300 mg;

Hjælpestoffer: lactosemonohydrat, ammoniummethacrylatcopolymerdispersion, methacrylatcopolymerdispersion, magnesiumstearat, talkum.

Farmakodynamik

Virkningsmekanismen skyldes hovedsageligt blokering af adenosinreceptorer, hæmning af fosfodiesteraser, stigning i intracellulært cAMP-indhold, reduktion i intracellulær koncentration af calciumioner, hvilket resulterer i afslapning af den glatte muskulatur i bronkier, mave-tarmkanal, galdeveje, livmoder, koronar-, cerebrale og lungekar, og den perifere vaskulære modstand falder; øger tonus i respirationsmusklerne (interkostale muskler og diafragma), reducerer pulmonal vaskulær modstand og forbedrer blodets iltning, aktiverer medulla oblongatas respirationscenter, øger dets følsomhed over for kuldioxid, forbedrer alveolær ventilation, hvilket fører til et fald i sværhedsgraden og hyppigheden af apnøepisoder; eliminerer angiospasme, øger kollateral blodgennemstrømning og blodets iltning, reducerer perifokalt og generelt cerebralt ødem, reducerer væske og dermed intrakranielt tryk; forbedrer blodets reologiske egenskaber, reducerer trombose, hæmmer blodpladeaggregering (ved at hæmme blodpladeaktiveringsfaktoren og prostaglandin F2α), normaliserer mikrocirkulationen; har en antiallergisk effekt, hæmmer degranulering af mastceller og reducerer niveauet af allergimediatorer (serotonin, histamin, leukotriener); øger nyreblodgennemstrømningen, har en diuretisk effekt på grund af et fald i tubulær reabsorption, øger udskillelsen af vand, klorioner, natrium.

Farmakokinetik

Når det indtages oralt, absorberes theophyllin fuldstændigt i mave-tarmkanalen, biotilgængeligheden er omkring 90%, og når theophyllin tages i form af depottabletter, nås den maksimale koncentration efter 6 timer. Binding til blodplasmaproteiner er: hos raske voksne - omkring 60%, hos patienter med levercirrose - 35%. Det trænger gennem histohæmatiske barrierer og fordeler sig i væv. Omkring 90% af theophyllin metaboliseres i leveren med deltagelse af flere cytochrom P450-isoenzymer til inaktive metabolitter - 1,3-dimethylurinsyre, 1-methylurinsyre og 3-methylxanthin. Udskilles hovedsageligt af nyrerne i form af metabolitter; uændret udskilles hos voksne op til 13%, hos børn - op til 50% af lægemidlet. Penetrerer delvist i modermælk. Eliminationshalveringstiden for theophyllin afhænger af alder og tilstedeværelsen af samtidige sygdomme og er som følger: hos voksne patienter med bronkial astma - 6-12 timer; hos børn fra 6 måneder - 3-4 timer; hos rygere - 4-5 timer; hos ældre og i tilfælde af hjertesvigt, leverdysfunktion, lungeødem, kronisk obstruktiv lungesygdom og bronkitis - mere end 24 timer, hvilket kræver passende korrektion af intervallet mellem lægemiddelindtag.

Terapeutiske koncentrationer af theophyllin i blodet er: for bronkodilatorisk effekt - 10-20 µg/ml, for exciterende effekt på respirationscentret - 5-10 µg/ml. Toksiske koncentrationer er over 20 µg/ml.

Dosering og indgivelse

Lægemidlet skal tages oralt 30-60 minutter før et måltid eller 2 timer efter et måltid, idet der drikkes tilstrækkeligt med væske. En 300 mg tablet kan deles i to halvdele (100 mg tabletter - må ikke deles), men må ikke knuses, tygges eller opløses i vand. I nogle tilfælde bør lægemidlet tages under eller umiddelbart efter et måltid for at reducere den irriterende effekt på maveslimhinden.

Doseringsregimet fastsættes individuelt afhængigt af patientens alder, kropsvægt og metaboliske særpræg.

Den indledende daglige dosis for voksne og børn fra 12 år med en kropsvægt på over 45 kg er 300 mg (1 tablet på 300 mg én gang dagligt eller 3 tabletter på 100 mg én gang dagligt). Efter 3 dages administration kan den daglige dosis øges til 450 mg (1½ tablet på 300 mg), og efter yderligere 3 dages behandling kan den daglige dosis om nødvendigt øges til 600 mg (1 tablet på 300 mg 2 gange dagligt eller 3 tabletter på 100 mg 2 gange dagligt).

Dosisoptrapping er kun mulig, hvis det tolereres godt.

Hos børn fra 6 til 12 år med en kropsvægt på 20-45 kg er den daglige dosis 150 mg (½ tablet 300 mg én gang dagligt). Efter 3 dages behandling kan den daglige dosis øges til 300 mg (½ tablet 300 mg 2 gange dagligt), og efter yderligere 3 dages behandling kan den daglige dosis øges til 450-600 mg (1½ tablet 300 mg 1 gang dagligt eller 1 tablet 300 mg 2 gange dagligt, eller 3 tabletter 100 mg 2 gange dagligt).

For ældre patienter med hjerte-kar-sygdomme er den anbefalede daglige dosis 8 mg/kg legemsvægt. Den maksimale terapeutiske effekt begynder at indtræffe på dag 3-4 efter behandlingsstart.

For patienter, der ryger, kan den daglige dosis gradvist øges til 900-1050 mg (3-3½ tabletter à 300 mg).

Patienter med centralt nattligt apnøsyndrom kan tage en enkelt dosis af lægemidlet ved sengetid.

Yderligere dosisforøgelser anbefales baseret på bestemmelse af serumkoncentrationerne af theofyllin.

Doseringen bør vælges individuelt, men normalt tages tabletterne 2 gange dagligt. Hos patienter med den mest alvorlige kliniske manifestation af symptomer er højere morgen- eller aftendoser passende.

For patienter, hvis symptomer varer ved om natten eller i løbet af dagen uanset anden behandling, eller hvis de ikke har fået theofyllin, kan behandlingen suppleres med den anbefalede daglige dosis theofyllin om morgenen eller aftenen.

Ved ordination af høje doser overvåges plasmakoncentrationerne af theophyllin under behandlingen (den terapeutiske koncentration er inden for 10-15 µg/ml).

Den samlede dosis bør ikke overstige 24 mg/kg kropsvægt for børn og 13 mg/kg for voksne. Ikke desto mindre giver bestemmelse af plasmaniveauet af theophyllin 4-8 timer efter administration og mindst 3 dage efter hver dosisændring mulighed for en mere præcis vurdering af behovet for en specifik dosis på grund af tilstedeværelsen af betydelige individuelle forskelle i udskillelsesgraden hos individuelle patienter.

Børn.

Medicinen bør ikke anvendes til børn under 6 år med en kropsvægt på under 20 kg.

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for lægemidlets komponenter og andre xanthinderivater (koffein, pentoxifyllin, theobromin), akut hjertesvigt, angina pectoris, akut myokardieinfarkt, akutte hjerterytmeforstyrrelser, paroxystisk takykardi, ekstrasystoli, svær arteriel hyper- og hypotension, udbredt aterosklerose, lungeødem, hæmoragisk slagtilfælde, glaukom, retinal blødning, blødning i anamnesen, mavesår og sår på tolvfingertarmen (ved forværring), gastroøsofageal refluks, epilepsi, øget anfaldsberedskab, ukontrolleret hypothyroidisme, hypertyreose, tyreotoksikose, lever- og/eller nyredysfunktion, porfyri, sepsis, brug hos børn samtidig med efedrin.

Bivirkninger Neophyllina

Bivirkninger observeres normalt ved plasmakoncentrationer af theophyllin > 20 mcg/ml.

Åndedrætssystem, bryst og mediastinale organer: øget respirationsfrekvens.

Mave-tarmkanalen: halsbrand, nedsat appetit/anoreksi ved længerevarende brug, kvalme, opkastning, mavesmerter, diarré, gastroøsofageal refluks, forværring af mavesår, stimulering af mavesyresekretion, intestinal atoni, fordøjelsesblødning.

Lever og galdeveje: leverdysfunktion, gulsot.

Nyrer og urinveje: øget diurese, især hos børn, urinretention hos ældre mænd.

Metabolisme: hypokaliæmi, hypercalcæmi, hyperurikæmi, hyperglykæmi, rabdomyolyse, metabolisk acidose.

Nervesystemet: Svimmelhed, hovedpine, irritabilitet, angst, rastløshed, agitation, søvnforstyrrelser, søvnløshed, tremor, forvirring/bevidsthedstab, delirium, anfald, hallucinationer, præsynkopal tilstand, akut encefalopati.

Kardiovaskulært system: hjertebanken, takykardi, nedsat blodtryk, arytmier, hjerteproblemer, øget hyppighed af anginaanfald, ekstrasystoli (ventrikulær, supraventrikulær), hjertesvigt.

Blod og lymfesystem: erytrocytter aplasi.

Immunsystemet: overfølsomhedsreaktioner, herunder angioødem, anafylaktiske og anafylaktoide reaktioner, bronkospasme.

Hud og subkutant væv: hududslæt, eksfoliativ dermatitis, kløe i huden, urticaria.

Almene lidelser: forhøjet kropstemperatur, svaghed, feberfølelse og ansigtshyperæmi, øget svedtendens, dyspnø.

Laboratorieparametre: elektrolytubalance, syre-baseubalance og forhøjede blodkreatininniveauer.

I de fleste tilfælde aftager bivirkningerne, når dosis af medicinen reduceres.

Indberetning af formodede bivirkninger.

Indberetning af formodede bivirkninger efter registrering af et lægemiddel er en vigtig procedure. Dette muliggør løbende overvågning af fordele/risiko-forholdet for det pågældende lægemiddel. Sundhedspersonale bør indberette eventuelle formodede bivirkninger via det nationale indberetningssystem.

Overdosis

Overdosis observeres, hvis serumkoncentrationen af theofyllin overstiger 20 mg/ml (110 µmol/L).

Symptomer. Alvorlige symptomer kan udvikle sig 12 timer efter overdosis med depotformen.

Fordøjelseskanalen: kvalme, opkastning (ofte alvorlige former), epigastriske smerter, diarré, hæmatemese, pankreatitis.

Centralnervesystemet: delirium, agitation, angst, demens, toksisk psykose, tremor, øgede lemreflekser og kramper, muskulær hypertension. I meget alvorlige tilfælde kan koma udvikles.

Kardiovaskulært system: sinus takykardi, ektopisk rytme, supraventrikulær og ventrikulær takykardi, arteriel hypertension/hypotension, kraftigt blodtryksfald.

Metaboliske forstyrrelser: metabolisk acidose, hypokaliæmi (kan udvikle sig hurtigt og alvorligt gennem overførsel af kalium fra plasma til celler), hypofosfatæmi, hypercalcæmi, hypomagnesæmi, hyperglykæmi, rabdomyolyse.

Andre: respiratorisk alkalose, hyperventilation, akut nyresvigt, dehydrering eller stigning i andre manifestationer af bivirkninger.

Behandling. Seponering af lægemidlet, maveskylning, intravenøs aktivt kul, osmotiske afføringsmidler (inden for 1-2 timer efter overdosis); hæmodialyse. Kontrol af theophyllinniveauet i blodserum indtil normalisering af indekserne, overvågning af EKG og nyrefunktion.

Diazepam er indiceret til behandling af anfaldssyndrom.

Hos patienter uden bronkial astma kan ikke-selektive β-adrenoblokkere anvendes i tilfælde af svær takykardi. I svære tilfælde er det muligt at accelerere elimineringen af theofyllin ved hæmosorption eller hæmodialyse.

Hypokaliæmi bør undgås/forebygges. I tilfælde af hypokaliæmi er akut intravenøs infusion af kaliumkloridopløsning samt monitorering af plasmaniveauer af kalium og magnesium påkrævet.

Hvis der anvendes store mængder kalium, kan der udvikles hyperkaliæmi under rekonvalescensen. Hvis plasmakaliumniveauet er lavt, bør plasmamagnesiumkoncentrationen måles hurtigst muligt.

Antiarytmika med antikonvulsiv virkning, såsom lidokain, bør undgås ved ventrikulære arytmier på grund af risikoen for forværring af anfald. Antiemetika såsom metoclopramid eller ondansetron bør anvendes mod opkastning.

Ved takykardi med tilstrækkelig hjertedebet er det bedre ikke at anvende behandling.

Ved livstruende overdosis med hjerterytmeforstyrrelser - administration af propranolol til ikke-astmatiske patienter (1 mg til voksne og 0,02 mg/kg kropsvægt til børn). Denne dosis kan administreres hvert 5.-10. minut, indtil hjerterytmen normaliseres, men den maksimale dosis på 0,1 mg/kg kropsvægt må ikke overskrides. Propranolol kan forårsage alvorlig bronkospasme hos patienter med astma, så i sådanne tilfælde bør verapamil anvendes.

Yderligere behandling afhænger af graden af overdosis og forløbet af forgiftningen, samt de tilstedeværende symptomer.

Interaktioner med andre lægemidler

Lægemidler, der øger clearance af theophyllin: aminoglutethimid, antiepileptika (f.eks. phenytoin, carbamazepin, primidon), magnesiumhydroxid, isoproterenol, lithium, moracizin, rifampicin, ritonavir, sulfinpyrazon, barbiturater (især phenobarbital og pentobarbital). Effekten af theophyllin kan også være mindre hos rygere. Hos patienter, der tager et eller flere af de ovennævnte lægemidler samtidig med theophyllin, er det nødvendigt at overvåge koncentrationen af theophyllin i serum og justere dosis, hvis det er nødvendigt.

Lægemidler, der reducerer clearance af theophyllin: allopurinol, acyclovir, carbimazol, phenylbutazon, fluvoxamin, imipenem, isoprenalin, cimetidin, fluconazol, furosemid, pentoxifyllin, disulfiram, interferon, nizatidin, calciumantagonister (verapamil, diltiazem), amiodaron, paracetamol, probenecid, ranitidin, tacrin, propafenon, propanolol, oxpentifyllin, isoniazid, lincomycin, methotrexat, zafirlukast, mexiletin, fluorquinoloner (ofloxacin, norfloxacin, ved brug af ciprofloxacin er det nødvendigt at reducere dosis med mindst 60%, enoxacin - med 30%), makrolider (clarithromycin, erythromycin), ticlopidin, thiabendazol, viloxazinhydrochlorid, orale præventionsmidler, influenzavaccine. Hos patienter, der samtidig tager et eller flere af de ovennævnte lægemidler med theofyllin, bør koncentrationen af theofyllin i serum overvåges, og dosis bør reduceres, hvis det er nødvendigt.

Plasmakoncentrationen af theophyllin kan nedsættes ved samtidig brug af theophyllin og naturlægemidler, der indeholder perikon (Hypericum perforatum).

Samtidig administration af theophyllin og phenytoin kan resultere i nedsatte niveauer af sidstnævnte.

Efedrin forstærker virkningen af theophyllin.

Kombinationen af theofyllin og fluvoxamin bør undgås. Hvis det er umuligt at undgå denne kombination, bør patienterne tage halv dosis theofyllin og nøje overvåge plasmakoncentrationerne af sidstnævnte.

Kombinationerne af theophyllin og adenosin, benzodiazepin, halothan og lomustin bør anvendes med særlig forsigtighed. Halothananæstesi kan forårsage alvorlige hjerterytmeforstyrrelser hos patienter, der tager theophyllin.

Samtidig brug af theophyllin og store mængder mad og drikkevarer, der indeholder methylxanthiner (kaffe, te, kakao, chokolade, Coca-Cola og lignende tonicdrikke), lægemidler, der indeholder xanthinderivater (koffein, theobromin, pentoxifyllin), α- og β-adrenerge agonister (selektive og ikke-selektive) og glukagon bør undgås i betragtning af forstærkningen af theophyllins virkninger.

Samtidig administration af theophyllin med β-adrenoblokkere kan modvirke dets bronkodilaterende effekt; med ketamin og quinoloner - reduceres krampetærsklen; med adenosin, lithiumcarbonat og β-receptorantagonister - reduceres sidstnævntes effektivitet; med doxapram - kan forårsage stimulering af centralnervesystemet.

Theophyllin kan forstærke virkningen af diuretika og reserpin.

Samtidig brug af theofyllin og β-receptorantagonister bør undgås, da theofyllin kan miste sin virkning.

Der er modstridende beviser for forstærkning af theofyllins virkninger i influenzatilstande.

Xanthiner kan forværre hypokaliæmi på grund af behandling med β-adrenoreceptoragonister, steroider, diuretika og hypoxi. Dette gælder for indlagte patienter med svær astma, og der er behov for at overvåge serumkaliumniveauer.

Opbevaringsforhold

Opbevares i originalemballagen ved en temperatur, der ikke overstiger 25 °C.

Opbevares utilgængeligt for børn.

Specielle instruktioner

Theophyllin bør kun administreres, når det er absolut nødvendigt, og med forsigtighed ved ustabil angina pectoris, hjertesygdomme, hvor takyarytmi kan observeres; ved hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati, nyre- og leverdysfunktion, ved hypertyreose, ved akut porfyri, ved kronisk alkoholisme og lungesygdomme, patienter med en historie med mavesår og patienter over 60 år.

Brug af theophyllin ved svær aterosklerose og sepsis er mulig med forsigtighed under lægeligt tilsyn, hvis der er indikationer for brug af theophyllin. Begrænsning af brugen af theophyllin ved gastroøsofageal refluks er forbundet med effekten på den glatte muskulatur i den kardioøsofageale sphincter, hvilket kan forværre patientens tilstand ved gastroøsofageal refluks og øge refluks.

Rygning og alkoholforbrug kan føre til en øget clearance af theophyllin og dermed til et fald i dets terapeutiske effekt og behovet for højere doser.

Under behandling med theophyllin er det nødvendigt at overvåge nøje og reducere dosis hos patienter med hjertesvigt, kronisk alkoholisme, leverdysfunktion (især ved cirrose), med reduceret iltkoncentration i blodet (hypoxæmi), med feber, patienter med lungebetændelse eller virusinfektioner (især influenza) på grund af mulig nedsat clearance af theophyllin. Samtidig er det nødvendigt at overvåge plasmaniveauer af theophyllin, der overstiger normalområdet.

Observation er påkrævet ved behandling af patienter med mavesår, hjertearytmier, arteriel hypertension, andre hjerte-kar-sygdomme, hypertyreose eller akutte febertilstande med theophyllin.

Patienter med tidligere anfald bør undgå theofyllin og anvende alternativ behandling.

Der kræves øget opmærksomhed ved brug af lægemidlet til patienter, der lider af søvnløshed, samt til ældre mænd med en tidligere historie med forstørrelse af prostata på grund af risikoen for urinretention.

Hvis aminofyllin (theofyllin-ethylendiamin) er nødvendig, bør patienter, der allerede har brugt theofyllin, få deres plasmaniveauer af theofyllin overvåget igen.

I betragtning af at det ikke er muligt at garantere bioækvivalens af individuelle lægemidler, der indeholder theophyllin med depotfrigivelse, bør skift fra behandling med lægemidlet Neophyllin i form af depottabletter til et andet lægemiddel i xanthingruppen med depotfrigivelse udføres ved gentagen dosistitrering og efter klinisk evaluering.

Under behandling med theophyllin skal der udvises særlig forsigtighed ved svær astma. I sådanne situationer anbefales det at overvåge serumkaliumniveauet.

Forværring af astmasymptomer kræver øjeblikkelig lægehjælp. I tilfælde af et akut astmaanfald hos en patient, der får langtidsvirkende theophyllin, bør intravenøs aminophyllin administreres med stor forsigtighed.

Halvdelen af den anbefalede indledende dosis af aminofyllin (normalt 6 mg/kg) bør administreres med forsigtighed, dvs. 3 mg/kg.

Hvis det er nødvendigt at anvende theofyllin til børn med feber eller børn med epilepsi og anamnese med krampeanfald, er det nødvendigt nøje at observere deres kliniske tilstand og overvåge plasmaniveauerne af theofyllin. Theofyllin er ikke det foretrukne lægemiddel til børn med bronkial astma.

Theophyllin kan ændre nogle laboratorieværdier: øge niveauet af fedtsyrer og katekolaminer i urinen.

I tilfælde af udvikling af bivirkninger er det nødvendigt at kontrollere niveauet af theophyllin i blodet.

Vigtig information om hjælpestoffer.

Denne medicin indeholder laktose og bør derfor ikke anvendes til patienter med sjældne arvelige former for galaktoseintolerans, laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorptionssyndrom.

Brug under graviditet eller amning.

Graviditet.

Theophyllin trænger ind i placenta.

Brug af lægemidlet under graviditet er muligt i mangel af et sikkert alternativ, hvis den forventede fordel for moderen opvejer den potentielle risiko for fosteret. Hos gravide kvinder bør serumkoncentrationen af theofyllin bestemmes oftere, og dosis bør justeres i overensstemmelse hermed. Theofyllin bør undgås i slutningen af gestationsperioden, da det kan hæmme livmoderkontraktioner og forårsage takykardi hos fosteret.

Amning.

Theophyllin trænger ind i modermælken, derfor kan terapeutiske koncentrationer i serum opnås hos børn. Anvendelse af theophyllin til ammende mødre er kun tilladt, hvis den forventede fordel for moderen opvejer risikoen for den nyfødte.

Theophyllin kan forårsage øget irritabilitet hos den nyfødte, og derfor bør den terapeutiske dosis af theophyllin holdes så lav som muligt.

Amning bør finde sted umiddelbart før indtagelse af medicinen. Eventuelle virkninger af theophyllin hos spædbørn bør overvåges nøje. Hvis der er behov for højere terapeutiske doser, bør amning ophøre.

Fertilitet.

Der er ingen kliniske data om fertilitet hos mennesker. Bivirkninger af theofyllin på mandlig og kvindelig fertilitet er kendt fra prækliniske data.

Evne til at påvirke reaktionshastigheden ved kørsel med motorkøretøj eller andre mekanismer.

I betragtning af at følsomme patienter kan opleve bivirkninger (svimmelhed) under brug af lægemidlet, bør de afstå fra at køre bil og udføre andre aktiviteter, der kræver koncentration, mens de tager lægemidlet.

Holdbarhed

2 år.