Non-Hodgkins lymfom

Non-Hodgkins lymfomer er en heterogen gruppe af sygdomme, der er karakteriseret ved monoklonal proliferation af maligne lymfoide celler i lymforetikulære zoner, herunder lymfeknuder, knoglemarv, milt, lever og mave-tarmkanalen.

Sygdommen præsenterer sig normalt med perifer lymfadenopati. I nogle former er der dog ingen forstørrelse af lymfeknuderne, men der er unormale lymfocytter i det cirkulerende blod. I modsætning til Hodgkins lymfom er sygdommen karakteriseret ved dissemination af processen på diagnosetidspunktet. Diagnosen er baseret på resultaterne af en lymfeknude- eller knoglemarvsbiopsi. Behandlingen omfatter strålebehandling og/eller kemoterapi, stamcelletransplantation udføres normalt som redningsterapi i tilfælde af ufuldstændig remission eller tilbagefald af sygdommen.

Non-Hodgkins lymfom er mere almindeligt end Hodgkins lymfom. Det er den sjette mest almindelige kræftform i USA, med cirka 56.000 nye tilfælde af non-Hodgkins lymfom rapporteret hvert år på tværs af alle aldersgrupper. Non-Hodgkins lymfom er dog ikke en enkelt sygdom, men en kategori af lymfoproliferative maligniteter. Incidensraten stiger med alderen (medianalderen er 50 år).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Årsager til non-Hodgkins lymfom

De fleste non-Hodgkin-lymfomer (80 til 85%) stammer fra B-celler, mens resten stammer fra T-celler eller naturlige dræberceller. I alle tilfælde er kilden tidlige eller modne progenitorceller.

Årsagen til non-Hodgkins lymfomer er ukendt, selvom der, ligesom med leukæmi, er stærke indikationer på en viral oprindelse (f.eks. human T-celleleukæmi/lymfomvirus, Epstein-Barr-virus, HIV). Risikofaktorer for udvikling af non-Hodgkins lymfomer omfatter immundefekt (sekundær immunsuppression efter transplantation, AIDS, primære immunsygdomme, tørre øjne-syndrom, leddegigt), Helicobacter pylori-infektion, eksponering for visse kemikalier og tidligere behandling for Hodgkins lymfom. Non-Hodgkins lymfomer er den næstmest almindelige kræftform hos HIV-inficerede patienter, og mange patienter med primært lymfom udvikler AIDS. C-myc-omlejringen er karakteristisk for nogle AIDS-associerede lymfomer.

Leukæmi og non-Hodgkins lymfomer har mange fællestræk, da begge patologier involverer proliferation af lymfocytter eller deres forstadier. Ved nogle typer non-Hodgkins lymfomer ses et klinisk billede svarende til leukæmi med perifer lymfocytose og knoglemarvspåvirkning hos 50 % af børn og 20 % af voksne. Differentialdiagnose kan være vanskelig, men lymfom diagnosticeres normalt hos patienter med påvirkning af mange lymfeknuder (især mediastinum), et lille antal cirkulerende abnorme celler og blastdannelser i knoglemarven (< 25 %). Den leukæmiske fase udvikler sig normalt ved aggressive lymfomer, bortset fra Burkitts lymfom og lymfoblastiske lymfomer.

Hypogammaglobulinæmi, forårsaget af et progressivt fald i immunoglobulinproduktionen, forekommer hos 15% af patienterne og kan prædisponere for udvikling af alvorlige bakterieinfektioner.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Symptomer på non-Hodgkins lymfom

Hos mange patienter manifesterer sygdommen sig med asymptomatisk perifer lymfadenopati. Forstørrede lymfeknuder er elastiske og mobile, og smelter senere sammen til konglomerater. Hos nogle patienter er sygdommen lokaliseret, men hos de fleste er der flere områder involveret. Mediastinal og retroperitoneal lymfadenopati kan forårsage kompressionssymptomer i forskellige organer. Ekstranodale læsioner kan dominere det kliniske billede (for eksempel kan gastrisk involvering simulere kræft; intestinalt lymfom kan forårsage malabsorptionssyndrom; hos patienter med HIV er centralnervesystemet ofte påvirket).

Hud og knogler er initialt involveret hos 15% af patienter med aggressive lymfomer og hos 7% med indolente lymfomer. Lejlighedsvis udvikler patienter med omfattende abdominal eller thorax sygdom chyløs ascites eller pleuraleffusioner på grund af obstruktion af lymfekanaler. Vægttab, feber, nattesved og asteni indikerer dissemineret sygdom. Patienter kan også have splenomegali og hepatomegali.

To træk er typiske ved NHL og er sjældne ved Hodgkins lymfom: der kan være rødmen og hævelse i ansigt og hals på grund af kompression af vena cava superior (vena cava superior syndrom eller mediastinal superior syndrom), kompression af urinlederen fra retroperitoneale og/eller bækkenlymfeknuder forringer urinflowet gennem urinlederen og kan føre til sekundær nyresvigt.

Anæmi forekommer initialt hos 33% af patienterne og udvikler sig gradvist hos de fleste patienter. Anæmi kan skyldes følgende årsager: blødning fra gastrointestinalt lymfom med eller uden trombocytopeni; hypersplenisme eller Coombs-positiv hæmolytisk anæmi; knoglemarvsinfiltration af lymfomceller; myelosuppression forårsaget af kemoterapi eller strålebehandling.

T-celle lymfom/leukæmi (HTLV-1-associeret) har en akut indsættende effekt, et kraftigt klinisk forløb med hudinfiltration, lymfadenopati, hepatosplenomegali og leukæmi. Leukæmicellerne er maligne T-celler med ændrede cellekerner. Hypercalcæmi udvikles ofte, mere forbundet med humorale faktorer end med knoglelæsioner.

Patienter med anaplastisk storcellet lymfom har hurtigt progressive hudlæsioner, adenopati og involvering af viscerale organer. Sygdommen kan forveksles med Hodgkins lymfom eller metastase fra udifferentieret kræft.

Stadieinddeling af ikke-Hodgkins lymfomer

Selvom lokaliserede non-Hodgkin-lymfomer lejlighedsvis forekommer, er sygdommen normalt dissemineret ved diagnose. Stadieinddelingstests omfatter CT af bryst, abdominal og bækken, PET og knoglemarvsbiopsi. Definitiv stadieinddeling af non-Hodgkin-lymfomer, ligesom ved Hodgkin-lymfom, er baseret på kliniske og histologiske fund.

Klassificering af ikke-Hodgkins lymfomer

Klassificeringen af ikke-Hodgkins lymfomer fortsætter med at udvikle sig, hvilket afspejler ny viden om den cellulære natur og det biologiske grundlag for disse heterogene sygdomme. Den mest anvendte er WHO-klassifikationen, som afspejler cellernes immunfænotype, genotype og cytogenetik; andre systematiseringer af lymfomer findes (f.eks. Lyon-klassifikationen). De vigtigste nye typer lymfom, der er inkluderet i WHO-klassifikationen, er mucosaassocierede lymfoide tumorer; mantelcellelymfom (tidligere diffust småkløvet cellelymfom); og anaplastisk storcellet lymfom, en heterogen sygdom med T-celleoprindelse hos 75%, B-celleoprindelse hos 15% og uklassificerbar hos 10%. På trods af mangfoldigheden af lymfomtyper er deres behandling dog ofte den samme, bortset fra individuelle typer T-cellelymfom.

Lymfomer opdeles normalt i indolente og aggressive. Indolente lymfomer udvikler sig langsomt og reagerer på behandling, men er uhelbredelige. Aggressive lymfomer udvikler sig hurtigt, men reagerer på behandling og er ofte helbredelige.

Hos børn er non-Hodgkins lymfomer næsten altid aggressive. Follikulære og andre indolente lymfomer er meget sjældne. Behandling af aggressive lymfomer (Burkitts, diffust storcellet B-celle og lymfoblastisk lymfom) kræver særlige tilgange på grund af involvering af områder som mave-tarmkanalen (især i den terminale ileum); meninges og andre organer (såsom hjerne, testikler). Det er også nødvendigt at tage hensyn til den mulige udvikling af bivirkninger ved behandlingen, såsom sekundære maligniteter, kardiorespiratoriske komplikationer og behovet for at bevare fertiliteten. I øjeblikket sigter forskningen mod at løse disse problemer, samt at studere udviklingen af tumorprocessen på molekylært niveau, prognostiske faktorer for lymfom hos børn.

Undertyper af non-Hodgkins lymfom (WHO-klassifikation)

B-celletumorer

T- og NK-celletumorer

Fra B-celleforløbere B-celle-forløber lymfoblastisk leukæmi/lymfom Fra modne B-celler B-celle kronisk lymfatisk leukæmi/lille lymfatisk lymfom. B-celle prolymfocytisk leukæmi. Lymfoplasmacytisk lymfom. B-celle lymfom i miltens marginale zone. Hårcellet leukæmi. Plasmacellemyelom/plasmacytom. Ekstranodalt marginalzone lymfoidt væv B-celle lymfom (MALT-lymfom). B-celle lymfom i nodal marginalzone. Follikulært lymfom. Mantelcellelymfom. Diffuse store B-celle lymfomer (inklusive mediastinalt store B-celle lymfom, primært ekssudativt lymfom). Burkitts lymfom

Fra T-celleforløbere T-celle-precursor lymfoblastisk leukæmi/lymfom. Fra modne T-celler T-celle prolymfocytisk leukæmi. T-celle leukæmi af store granulære leukocytter. Aggressiv NK-celle leukæmi. Voksen T-celleleukæmi/lymfom (HTLV1-positiv). Ekstranodalt I-MKD-cellelymfom, nasal type. Hepatosplenisk T-celle lymfom. Subkutant panniculitis-lignende T-celle lymfom. Mycosis fungoides/Sezary syndrom. Anaplastisk storcellet lymfom af T/NK-celler, primær kutan type. Perifert T-celle lymfom, uspecifikt. Angioimmunoblastisk T-celle lymfom

MALT - slimhindeassocieret lymfoidt væv.

NK - naturlige dræbere.

HTLV 1 (humant T-celleleukæmivirus 1) - human T-celleleukæmivirus 1.

Aggressiv.

Doven.

Indolent, men hurtigt fremadskridende.

[ 9 ]

Diagnose af ikke-Hodgkins lymfomer

Non-Hodgkins lymfom mistænkes hos patienter med smertefri lymfadenopati, eller når mediastinal adenopati påvises ved rutinemæssig røntgen af thorax. Smertefri lymfadenopati kan skyldes infektiøs mononukleose, toxoplasmose, cytomegalovirusinfektion eller leukæmi.

Røntgenfund kan ligne lungekræft, sarkoidose eller tuberkulose. Mindre almindeligt opdages sygdommen på grund af lymfocytose i det perifere blod og uspecifikke symptomer. I sådanne tilfælde inkluderer differentialdiagnosen leukæmi, Epstein-Barr-virusinfektion og Duncan syndrom.

Der tages et røntgenbillede af thorax, hvis det ikke tidligere er gjort, og der tages en lymfeknudebiopsi, hvis lymfadenopati bekræftes ved CG- eller PET-scanning. Hvis de mediastinale lymfeknuder er forstørrede, bør patienten gennemgå en lymfeknudebiopsi under kontrol af CG eller mediastinoskopi. Følgende tests udføres rutinemæssigt: fuldstændig blodtælling, alkalisk fosfatase, nyre- og leverfunktionstest, LDH, urinsyre. Andre tests udføres baseret på foreløbige data (f.eks. MR-scanning for symptomer på rygmarvskompression eller CNS-abnormaliteter).

Histologiske kriterier for biopsi omfatter forstyrrelse af den normale lymfeknudestruktur og kapselinvasion, samt påvisning af karakteristiske tumorceller i tilstødende fedtvæv. Immunfænotypning bestemmer cellernes natur, identificerer specifikke undertyper og hjælper med at bestemme patientens prognose og behandling; disse undersøgelser bør også udføres på perifere blodlegemer. Tilstedeværelsen af pan-leukocyt-antigen CD45 hjælper med at udelukke metastatisk kræft, som ofte påvises i differentialdiagnosen af udifferentierede kræftformer. Bestemmelse af fælles leukocyt-antigen og genomlejring (dokumenterer B- eller T-celleklonalitet) er obligatorisk på fikseret væv. Cytogenetiske undersøgelser og flowcytometri kræver friske biopsier.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Behandling af ikke-Hodgkins lymfomer

Behandling af non-Hodgkins lymfom varierer betydeligt afhængigt af lymfomets celletype, og der findes mange behandlingsprogrammer, hvilket ikke giver os mulighed for at undersøge dem i detaljer. Tilgange til behandling af lokaliserede og disseminerede stadier af lymfom, såvel som aggressive og indolente lymfomer, er fundamentalt forskellige.

Lokaliseret non-Hodgkins lymfom (stadie I og II)

Indolent lymfom diagnosticeres sjældent i det lokaliserede stadie, men når der er lokaliseret sygdom, kan regional strålebehandling resultere i langvarig remission. Sygdommen kan dog komme tilbage mere end 10 år efter strålebehandling.

Omkring halvdelen af patienter med aggressive lymfomer diagnosticeres i det lokaliserede stadie, i hvilket tilfælde polykemoterapi med eller uden regional strålebehandling normalt er effektiv. Patienter med lymfoblastiske lymfomer eller Burkitt lymfom bør, selv med lokaliseret sygdom, behandles med intensive polykemoterapiregimer med CNS-profylakse. Vedligeholdelsesbehandling kan være nødvendig (for lymfoblastisk lymfom), men fuldstændig helbredelse er mulig.

Almindelig form for non-Hodgkins lymfom (stadium III og IV)

Der findes forskellige tilgange til behandling af indolente lymfomer. En "watch-and-wait"-tilgang, behandling med et enkelt alkylerende middel eller en kombination af 2 eller 3 kemoterapimidler kan anvendes. Valget af behandlingsstrategi er baseret på en række kriterier, herunder alder, performance status, sygdomsomfang, tumorstørrelse, histologisk variant og forventet respons på behandlingen. Rituximab (anti-CD20-antistof mod B-celler) og andre biologiske midler er effektive, når de anvendes i kombination med kemoterapi eller som monoterapi. Nylige rapporter om antistoffer konjugeret til radioisotoper er lovende. Selvom overlevelse kan måles i år, er den langsigtede prognose dårlig på grund af forekomsten af sene tilbagefald.

For patienter med aggressive B-celle lymfomer (f.eks. diffust storcellet B-celle lymfom) er standardkombinationen R-CHOP (rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin, vincristin, prednisolon). Fuldstændig sygdomsregression forekommer hos mere end 70% af patienterne og afhænger af risikokategorien (defineret af IPI). Mere end 70% af patienter med et komplet respons på behandlingen kommer sig, tilbagefald 2 år efter afsluttet behandling er sjældne.

Brugen af autolog transplantation i førstelinjebehandling undersøges. Ifølge IPT kan højrisikopatienter udvælges til dosisintensiverede behandlinger. Hvorvidt denne behandlingsstrategi forbedrer chancerne for helbredelse undersøges i øjeblikket. Udvalgte patienter med mantelcellelymfom kan også være kandidater til denne type behandling.

Tilbagefald af aggressivt lymfom

Det første tilbagefald efter førstelinjebehandling behandles næsten altid med autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation. Patienterne skal være yngre end 70 år, have en god performance status, respondere på standardkemoterapi og have det nødvendige antal CD34+ stamceller indsamlet (fra perifert blod eller knoglemarv). Konsolideringsmyeloablativ terapi omfatter kemoterapi med eller uden strålebehandling. Brugen af immunterapi (f.eks. rituximab, vaccination, IL-2) efter afsluttet kemoterapi er under undersøgelse.

Ved allogen transplantation indsamles stamceller fra en kompatibel donor (bror, søster eller kompatibel ubeslægtet donor). Allogen transplantation giver en dobbelt effekt: genoprettelse af normal hæmatopoiese og en "transplantat versus sygdom"-effekt.

Der forventes bedring hos 30-50% af patienter med aggressive lymfomer behandlet med myeloablativ behandling. Ved indolente lymfomer er bedring efter autolog transplantation tvivlsom, selvom remission kan opnås oftere end med palliativ behandling alene. Patientdødeligheden efter brug af et myeloablativt regime varierer fra 2 til 5% efter autolog transplantation og omkring 15% efter allogen transplantation.

Konsekvenserne af standard- og højdosis-kemoterapi er sekundære tumorer, myelodysplasi og akut myeloid leukæmi. Kemoterapi i kombination med strålebehandling øger denne risiko, selvom forekomsten af disse komplikationer ikke overstiger 3%.

Prognose for ikke-Hodgkins lymfomer

Prognosen for patienter med T-celle lymfom er generelt dårligere end for patienter med B-celle lymfomer, selvom nyere intensive behandlingsprogrammer forbedrer prognosen.

Overlevelse afhænger også af mange faktorer. Det Internationale Prognostiske Indeks (IPI) anvendes ofte til aggressive lymfomer. Det er baseret på 5 risikofaktorer: alder over 60 år, dårlig performance status [ifølge ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)], forhøjet LDH, ekstranodal sygdom, stadium III eller IV. Behandlingens effektivitet forværres med en stigning i antallet af risikofaktorer; den faktiske overlevelse afhænger også af tumorens celletype, for eksempel er 5-års overlevelsen hos patienter med 0 eller 1 risikofaktor 76% ved storcellet lymfom, mens den hos patienter med 4 eller 5 risikofaktorer kun er 26%. Typisk bør patienter med > 2 risikofaktorer gennemgå mere aggressiv eller eksperimentel behandling. Til indolente lymfomer anvendes et modificeret Follikulært Lymfom International Prognostisk Indeks (FLIPI).