Mucopolysaccharidosis, type II: årsager, symptomer, diagnose, behandling

Mucopolysaccharidose type II (synonymer: lysosomale enzymmangel iduronate-2-sulfatase (aL-iduronosulfatsulfatazy), Gunter syndrom (Hunter)).

Mucopolysaccharidose type II - sammenkædet med X-linked recessive disorder som følge af nedsat aktivitet lysosomal iduronat-2-sulfatase, som er involveret i metabolismen af glycosaminoglycaner. MPS II er karakteriseret ved progressive psykoneurologiske lidelser, hepatosplenomegali, kardiopulmonale lidelser, knogleresformiteter. Til dato er 2 tilfælde af sygdommen hos piger forbundet med inaktivering af det andet normale X-kromosom blevet beskrevet.

ICD-10 kode

• E76 Forstyrrelser af glycosaminoglycan metabolisme.
• E76.1 Mucopolysaccharidose, type II.

Epidemiologi

Mucopolysaccharidosis II er en panetnisk sygdom med en gennemsnitlig forekomst i verden på op til 1 ud af 75.000 levendefødte nyfødte. Forekomsten af sygdommen i befolkningen varierer fra 1 til 165.000 (Australien) til 1 ud af 34.000 (Israel) hos levende nyfødte drenge.

Årsager og patogenese af mucopolysaccharidose II

Udvikling II mucopolysaccharidose skyldes mutationer i det strukturelle gen lysosomale iduronat-2-sulfatase - IDS, som ligger på den lange arm af X-kromosomet på et sted Xq28. Mere end 300 forskellige mutationer i IDS genet er nu beskrevet. 53,4% op punktmutationer (missense og nonsense) mutationer, 26,1% - små deletioner og insertioner, 11,2% - store deletioner og justering IDS gen% 9.3 - splejsningsstedmutationen. De fleste af de fundne mutationer er unikke. For russiske patienter viste DNA-analyse af IDS-genet, at store deletioner og omlejringer af IDS-genet tegner sig for kun 5,4% af antallet af konstaterede mutationer.

I litteraturen beskrives relativt hyppige mutationer i IDS-genet dannet i regionen CpG dinucleotider (de såkaldte "hot spots" af mutagenese). Hyppigheden af sådanne mutationer er 15,2%. Ifølge de samlede data fra forskellige laboratorier i verden skyldes omkring 5% af tilfældene af Gunther's sygdom mutationer, der opstod de novo. Mutationer i genet for det lysosomale iduronat-2-sulfatase fører til forstyrrelse af strukturen og / eller funktionen af enzymet og akkumulering i lysosomerne glycosaminoglycaner - dermatansulfat og heparansulfat. Patogenesen af Gunters syndrom svarer til patogenesen af Hurlers syndrom.

Symptomer på mucopolysaccharidose II

Den kliniske fænotype er ekstremt heterogen og er forholdsvis betinget inddelt i en tung og let form, hvilket faktisk repræsenterer et kontinuum af kliniske fænotyper, der afviger i sværhedsgrad. Hos patienter med en alvorlig form for mucopolysaccharidosis II se ligner Hurler syndrom kliniske symptomer, men syndromet findes ikke Gunther hornhindeuklarhed, og progression af sygdommen er langsommere. Normalt manifesterer den alvorlige form af Gunther syndrom sig i en alder af 1 til 3 år. I sådanne patienter, inden andet livsår, er der ændringer i ansigtsfunktioner som gargoyleisme, vækstretardering, tegn på multipel bendysostose og nedsat intelligens. Find ofte "mongoloid pletter" i lumbosakralområdet, hirsutisme, grovdannelse og fortykkelse af huden. Nogle patienter varsel lokaliserede forandringer i huden i form strukturer ligner havet småsten elfenben, som regel placeret på interscapular region, brystben, hals og symmetrisk posterior aksillær linje. Sådanne hudændringer er specifikke for denne type mucopolysaccharidose. De fleste patienter har gastroenterologiske lidelser i form af kronisk diarré. Blandt de neurologiske lidelser observerede man ofte symptomer på progressiv kommunikative hydrocephalus, spastisk paraplegi som følge af komprimering af rygmarv og progressiv døvhed. Ligesom med Hurlers syndrom. Noter hepatosplenomegali, stivhed af store og små ledd, kardiopulmonale lidelser. Dødbringende udfald opstår normalt i det andet årti af livet fra progressive neurologiske lidelser.

Lungformen ligner meget Scheye syndromet (MPS IS); for det er karakteriseret ved normal intelligens med langsomt fremskridende somatisk patologi og langsomt fremskridt flere knogle dysostose. Sygdommen manifesterer sig i en alder af 3-8 år eller i tilfælde af godartede former i 10-15 år. De vigtigste kliniske symptomer på denne form af sygdommen er obstruktiv øvre luftvejssyndrom, erhvervet hjertefejl, høretab, ledstivhed. Forventet levetid varierer meget bredt og afhænger af sværhedsgraden af den somatiske patologi. Den kan være normal (beskrevet af en patient på 87 år), men kan reduceres væsentligt (andet tredje årti). Den mest almindelige årsag til døden er hjertesvigt eller luftvejsobstruktion.

Diagnose af mucopolysaccharidose II

Laboratorieforskning

For at bekræfte Hunter-sygdommen er der taget stilling til niveauet af udskillelse af glycosaminoglycaner i urinen og måling af aktiviteten af lysosomal-idononat-2-sulfatase. I tilfælde af mucopolysaccharidose II i urinen øges den totale udskillelse af glycosaminoglycaner, og der er hyperexretion af dermatansulfat og heparansulfat. Aktivitet af iduronat-2-sulfatase måles i leukocytter eller kultur af hudfibroblaster under anvendelse af et kunstigt fluorogent substrat. I betragtning af forekomsten af unikke mutationer i IDS- genet er udførelsen af DNA-analysen en meget lang og kompleks diagnostisk procedure. Bestemmelsen af molekylære defekter, der fører til Hunters sygdom, er mere videnskabelig, hvilket bidrager til forståelsen af fænotype-genotypiske korrelationer i sygdomme og muligvis oprettelsen af visse udvælgelseskriterier for efterfølgende effektiv behandling. Hvis det er nødvendigt, til behandling, definitionen af transport, eller hvis prænatal diagnose er planlagt i byrdefamilier, er det muligt at foretage en individuel søgning på familiemutationer.

I tilfælde af mucopolysaccharidose II kan indirekte DNA-diagnosemetoder baseret på undersøgelsen af X-kromosom-loci tæt på IDS- genet også anvendes .

Prænatal diagnose er mulig ved måling af aktiviteten af iduronat-2-sulfatase i biopsi af chorionvilli ved 9-11 ugers svangerskab og / eller bestemmelse af spektret af GAG'er i fostervandet på 20-22 uger af graviditeten. For familier med en kendt genotype eller informativ distribution af polymorfe markører af X-kromosomet er det muligt at udføre DNA-diagnostik i de tidlige stadier af graviditeten.

Funktionel forskning

Med hjernens MR i patienter med mucopolysaccharidose II observeres en stigning i signalintensitet i fremspring af hvidt stof, ventrikulomegali, udvidelse af perivaskulære og subarachnoide rum.

Differential diagnostik

Differentialdiagnosticering sker inden Mucopolysaccharidose gruppe, og med andre lysosomale aflejringssygdomme: Mucolipidosis, galaktosialidozom, sialidosis, mannozidozom, Fucosidosis, GM1-gangliosidose.

Behandling af mucopolysaccharidose II

Symptomatisk terapi udføres. Fremstillingen af idursulfase (elapraza) er registreret i europæiske lande, USA til behandling af mucopolysaccharidose, type II (Hunter-sygdom). Lægemidlet er indiceret til korrektion af mild og moderat sværhedsgrad af sygdommen og ekstra-neurale komplikationer i svær form. Lægemidlet indgives ugentligt intravenøst, per dråbe i en dosis på 2 mg / kg.

[1], [2], [3], [4]