Leflutab

Leflutab er et lægemiddel med immunsuppressiv terapeutisk aktivitet. Det tilhører gruppen af basale antireumatiske stoffer.

Lægemidlet forhindrer celleproliferationsprocesser, regulerer immunfunktionen og undertrykker derudover immunreaktioner og har en antiinflammatorisk effekt. [ 1 ]

Komponenten leflunomid er effektiv ved gigt og andre autoimmune patologier, samt ved organtransplantationer – primært når den anvendes i sensibiliseringsfasen. [ 2 ]

Indikationer Leflutab

Det bruges som et grundlæggende element (for at reducere intensiteten af sygdommens manifestationer og forsinke processerne med skade på leddets struktur) i behandlingen af den aktive fase af leddegigt eller psoriasisgigt.

Udgivelsesformular

Det terapeutiske stof frigives i tabletform - 30 eller 90 stykker (volumen 10 mg) i en beholder eller 15, 30 eller 90 stykker (volumen 20 mg) i en beholder.

Farmakodynamik

Leflunomid har en mere effektiv effekt ved autoimmune sygdomme, når det anvendes i et tidligt stadie af læsionen. In vivo metaboliseres komponenten næsten fuldstændigt og hurtigt til dannelse af A771726, som har en in vitro-effekt og udøver terapeutisk aktivitet.

Element A771726, som er den aktive metaboliske komponent i leflunomid, hæmmer virkningen af enzymet dehydroorotatdehydrogenase og har antiproliferative egenskaber. [ 3 ]

Farmakokinetik

Leflunomid omdannes hurtigt til det aktive nedbrydningsprodukt A771726 under præsystemiske metabolismeprocesser (ringåbning) i leveren og tarmvæggen.

Udskillelsesdata fra tests med 14C-mærket leflunomid viste, at mindre end 82-95% af lægemidlet absorberes. Den tid, der er nødvendig for at opnå plasma Cmax for A771726, varierer; disse værdier kan observeres i området 1-24 timer fra tidspunktet for administration af den første portion af lægemidlet.

Leflunomid kan tages sammen med mad, fordi absorptionshastigheden ikke er anderledes end ved indtagelse på tom mave. På grund af den lange halveringstid for A771726 (ca. 14 dage) blev der i kliniske forsøg anvendt en mætningsdosis på 0,1 g i 3 dage for hurtigt at opnå en plateaufase for A771726. Det blev konstateret, at varigheden af plateaufasen ved plasmaværdier af lægemidlet uden brug af en mætningsdosis kan være ca. 2 måneder.

I studier med gentagne doser hos personer med leddegigt var farmakokinetikken af A771726 lineær i dosisintervallet 5-25 mg. I disse studier var den kliniske effekt tæt relateret til plasmaniveauerne af A771726 og den daglige dosis af leflunomid. Efter en daglig dosis på 20 mg var det gennemsnitlige plasmaplateau af A771726 35 μg/ml. Ved plateau var de akkumulerede plasmaniveauer cirka 33-35 gange højere end efter en enkelt dosis.

I humant blodplasma gennemgår A771726 omfattende proteinsyntese (med albumin). Den usyntetiserede fraktion af A771726-elementet er cirka 0,62%. Syntesen af A771726 er lineær ved alle terapeutiske doser. Noget reduceret og mere variabel syntese af A771726 blev observeret i plasma hos personer med leddegigt eller kronisk nyresvigt.

Omfattende proteinsyntese af A771726 kan forårsage fortrængning af andre lægemidler med et højt niveau af proteinbinding. In vitro-proteinsynteseinteraktionstests med warfarin ved klinisk relevante parametre afslørede ingen interaktion. Dette viste, at diclofenac med ibuprofen ikke kan erstatte A771726, selvom den frie fraktion af A771726-komponenten øges med to eller tre gange, når tolbutamid anvendes. Element A771726 erstattede diclofenac med ibuprofen og tolbutamid, men værdierne af de frie fraktioner af disse lægemidler steg kun med 10-50%. Der er ingen information om, at en sådan effekt er af klinisk betydning. På grund af den udtalte proteinsyntese af A771726 er værdierne for dets tilsyneladende distributionsvolumen ret lave (ca. 11 L). Der blev ikke observeret nogen signifikant absorption af lægemidlet af røde blodlegemer.

Leflunomid metaboliseres med dannelsen af primære (A771726) og mange sekundære, herunder TFMA, metaboliske elementer. Transformationen af lægemidlet til A771726 og de efterfølgende processer i A771726-metabolismen sker ikke ved hjælp af et enkelt enzym, men realiseres i cellernes cytosoliske og mikrosomale fraktioner.

Interaktionsstudier med cimetidin (som ikke-specifikt hæmmer virkningen af hæmoprotein P450) og rifampicin (som ikke-specifikt inducerer hæmoprotein P450) viste, at CYP-enzymer ikke er signifikant involveret i metabolismen af leflunomid in vivo.

A771726 udskilles med en lav hastighed med tilsyneladende clearance-hastigheder på cirka 31 ml/time. Halveringstiden er cirka 14 dage.

Ved anvendelse af en mærket dosis leflunomid forekom udskillelsen af det radioaktive mærke i lige dele via urin og afføring (sandsynligvis med udskillelse via galde). I afføring og urin blev A771726 bestemt 36 dage efter en enkelt anvendelse af lægemidlet. I urin var de vigtigste metaboliske elementer glucuronider, leflunomidderivater (primært i prøver fra de første 24 timer) og oxanilsyre (derivat A771726). I afføring blev A771726 primært observeret.

Når aktivt kul eller kolestyraminsuspension blev anvendt oralt, steg udskillelseshastigheden og hastigheden af A771726 signifikant, og dets plasmaværdier faldt. Det menes, at en sådan effekt udvikles på grund af dialyse i mave-tarmkanalen eller afbrydelse af udnyttelsen i leveren og tyndtarmen.

Dosering og indgivelse

Terapi skal udføres under lægens opsyn.

Behandlingen begynder med oral administration af en chokdosis på 0,1 g. Den tages én gang dagligt i 3 dage. Vedligeholdelsesdosis ved leddegigt er 10-20 mg (én gang dagligt), og ved psoriasisgigt - 20 mg (én gang dagligt).

Udviklingen af terapeutisk effekt ses ofte efter 1-1,5 måneder, og dens stigning fortsætter i op til 4-6 måneder.

• Ansøgning til børn

Leflutab anvendes ikke til personer under 18 år - der er ingen information om lægemidlets sikkerhed og terapeutiske virkning ved juvenil leddegigt.

Brug Leflutab under graviditet

Brug af medicinen under amning eller graviditet er forbudt. Muligheden for graviditet bør udelukkes, før behandlingen påbegyndes.

Mænd, der bruger lægemidlet, bør advares om lægemidlets føtotoksiske virkning og behovet for at bruge prævention.

Kontraindikationer

Blandt kontraindikationerne:

• alvorlig overfølsomhed over for leflunomid eller yderligere komponenter i lægemidlet;
• alvorlige typer immundefekt (for eksempel AIDS);
• leverdysfunktion;
• betydelige forstyrrelser i hæmatopoietiske processer i knoglemarven, svær leukopeni eller trombocytopeni og anæmi forbundet med andre faktorer (eksklusive leddegigt);
• alvorlig angreb, der ikke kan kontrolleres;
• alvorligt stadium af hypoproteinæmi (for eksempel under nefrotisk syndrom);
• moderat til svær nyreinsufficiens (på grund af begrænset klinisk erfaring med brug ved sådanne lidelser);
• kvinder i den reproduktive alder, der ikke bruger prævention.

Bivirkninger Leflutab

Vigtigste bivirkninger:

• mave-tarmlidelser: kvalme, sygdomme, der påvirker mundslimhinden (sår på læberne, aftøs stomatitis), tynd afføring, smerter i bughinden og appetitløshed, samt hepatitis, kolestase med gulsot, pankreatitis og svære stadier af leversygdomme (insufficiens eller aktiv fase af nekrose);
• problemer med hæmatopoietiske processer: leukopeni eller trombocytopeni, agranulocytose, anæmi og eosinofili;
• CVS-dysfunktion: alvorlig eller moderat stigning i blodtrykket og vaskulitis;
• ændringer i metaboliske processer: hypokaliæmi, asteni og vægttab;
• problemer med respirationsaktivitet: interstitielle processer (herunder lungebetændelse);
• neurologiske lidelser: svimmelhed, smagsforstyrrelser, paræstesi, asteni, polyneuropati, angst og hovedpine;
• epidermale læsioner: svær alopeci, epidermal tørhed, eksem, allergi og erythema multiforme;
• lidelser forbundet med muskuloskeletalsystemets funktion: betændelse eller bristning af sener;
• infektioner: alvorlige former for infektioner (også opportunistisk type) og sepsis.

Overdosis

I tilfælde af forgiftning udvikles smerter i maveområdet, leukopeni, diarré, anæmi og en stigning i intrahepatiske tests.

Medicinen seponeres, og sorbenter med kolestyramin anvendes.

Interaktioner med andre lægemidler

Sværhedsgraden af bivirkninger kan forstærkes af nylig eller samtidig brug af hæmatotoksiske eller hepatotoksiske stoffer, og også i tilfælde af administration af medicin efter administration af leflunomid, når den tid, der kræves for fuldstændig eliminering, ikke tages i betragtning. Af denne grund bør leverenzymer og hæmatologiske værdier overvåges nøje i den indledende fase efter overgangen.

Vaccinationsprocesser.

Vaccination med levende vacciner bør ikke udføres. Hvis en sådan procedure planlægges efter seponering af lægemidlet, bør leflunomids lange halveringstid tages i betragtning.

Warfarin og andre indirekte koagulantia.

Der er information om en stigning i PT-værdierne, når lægemidlet anvendes i kombination med warfarin. Interaktionen mellem farmakokinetiske parametre og warfarin blev observeret i kliniske forsøg med A771726. På grund af dette er det nødvendigt at overvåge MHB-værdierne nøje, når lægemidlet anvendes i kombination med warfarin eller et andet coumarin-antikoagulant.

GCS eller NSAID'er.

I tilfælde hvor patienten allerede bruger GCS eller NSAID'er, kan brugen af disse forlænges efter påbegyndt behandling med Leflutab.

Interaktioner med andre lægemidler, der indeholder leflunomid.

Aktivt kulsuspension eller kolestyramin.

Personer, der bruger leflunomid, bør ikke tage ovenstående stoffer, da de forårsager et signifikant og meget hurtigt fald i plasmaniveauerne af A771726. Denne effekt menes at opstå på grund af afbrydelse af processerne for udnyttelse af elementet i leveren og tyndtarmen eller dialyse af A771726 i mave-tarmkanalen.

Stoffer, der inducerer eller hæmmer aktiviteten af hæmoprotein P450.

Separate in vitro-tests med intrahepatiske mikrosomer har vist, at hæmoprotein P450 (CYP) 1A2, såvel som 2C19 og 3A4, er involveret i leflunomids metaboliske processer.

Når en enkelt dosis af lægemidlet blev administreret til personer, der modtog flere doser rifampicin (som ikke-specifikt inducerer virkningen af hæmoprotein P450), steg Cmax-værdierne for A771726 med cirka 40 %, mens AUC-værdien forblev næsten uændret. Mekanismen bag denne reaktion er endnu ikke fastlagt.

Virkninger af leflunomid på andre lægemidler.

Effekter i forhold til repaglinid (et CYP2C8-substrat).

Stoffets gennemsnitlige Cmax- og AUC-værdier steg med 1,7 og 2,4 gange ved gentagne doser af A771726. Dette tyder på, at elementet A771726 hæmmer CYP2C8-enzymet, når det virker in vivo. Det er nødvendigt at overvåge tilstanden hos personer, der bruger lægemidler, hvis metaboliske processer realiseres med deltagelse af CYP2C8 (blandt dem, udover repaglinid, også pioglitazon med paclitaxel eller rosiglitazon), fordi de kan have en mere intens effekt.

Den effekt, der udøves på koffein (er et substrat for CYP1A2-elementet).

Ved gentagne doser af A771726 faldt stoffets gennemsnitlige Cmax og AUC med 18 % og 55 %. Heraf kan det konkluderes, at A771726 svagt kan inducere virkningen af CYP1A2 under in vivo-forhold. Derfor bør stoffer, hvis metabolisme er associeret med CYP1A2-elementet (blandt andet alosetron med duloxetin, tizanidin og theophyllin), anvendes med stor forsigtighed - da deres effektivitet kan være svækket.

Effekter på OATP element 3 substrater.

En stigning i gennemsnitsværdierne for cefaclor - Cmax (med 1,43 gange) og AUC (med 1,54) blev observeret ved introduktion af gentagne doser af A771726. Dette tyder på, at elementet A771726 hæmmer aktiviteten af OATP 3 in vivo. På grund af dette er det nødvendigt at anvende Leflutab med ekstrem forsigtighed i kombination med substrater af stoffet OATP 3 (ud over cefaclor omfatter disse ciprofloxacin, methotrexat med benzylpenicillin, zidovudin med indomethacin, cimetidin og ketoprofen, samt furosemid).

Effekter, der udvikler sig i relation til substrater af brystkræftresistensproteinet BCRP eller OATP-komponenterne P1B1/B3.

En stigning i de gennemsnitlige Cmax-værdier samt AUC for rosuvastatin (med 2,65 og 2,51 gange) blev observeret ved gentagen administration af portioner af A771726. En sådan stigning forårsagede dog ikke en signifikant effekt på aktiviteten af HMG-CoA-reduktase. Ved samtidig administration med lægemidlet bør den daglige dosis af rosuvastatin maksimalt være 10 mg.

Forsigtighed er også påkrævet ved brug af andre BCRP-midler (herunder sulfasalazin, doxorubicin med methotrexat, daunorubicin og topotecan) og OATP-substrater, især dem, der hæmmer HMG-CoA-reduktase (herunder pravastatin med rifampicin, simvastatin og repaglinid med atorvastatin og nateglinid). Patienter bør overvåges nøje for at opdage tegn på overdreven eksponering for ovennævnte lægemidler og reducere deres dosis om nødvendigt.

Virkninger på oral prævention (ethinylestradiol 0,03 mg og levonorgestrel 0,15 mg).

En stigning i de gennemsnitlige Cmax-værdier, såvel som AUC, observeres for ethinylestradiol (med 1,58 og 1,54 gange) og levonorgestrel (med 1,33 og 1,41 gange) ved gentagen brug af element A771726. Selvom der ikke blev observeret nogen negativ indvirkning på den præventionelle effekt, bør typen af anvendte præventionsmidler tages i betragtning.

Effekt i forhold til warfarin.

Et fald på 25% i peak INR-værdier blev observeret, når A771726 blev anvendt i kombination med warfarin (sammenlignet med warfarin alene). Derfor er nøje overvågning af INR-niveauer påkrævet med disse kombinationer.

Opbevaringsforhold

Leflutab skal opbevares utilgængeligt for små børn i en tæt lukket beholder for at forhindre fugt i at trænge ind.

Holdbarhed

Leflutab kan anvendes inden for en periode på 30 måneder fra fremstillingsdatoen for det terapeutiske produkt.

Analoger

Analogen af lægemidlet er lægemidlet Arava.