Lamotrigin

Lamotrin er et antikonvulsivt middel og indeholder stoffet lamotrigin.

[ 1 ]

Indikationer Lamotrina

Blandt indikationerne:

• behandling af epilepsi. Hos børn på 12 år og derover og voksne: i kombination med eller som monoterapi af generaliserede eller partielle former for epileptiske anfald (også af den tonisk-kloniske type), og sammen med disse anfald, der udvikler sig på baggrund af Lennox-Gastaut syndrom. Til børn i alderen 2-12 år med ovennævnte lidelser – som et supplerende lægemiddel;
• monoterapi til typiske former for mindre epilepsi;
• Behandling af bipolar lidelse hos voksne. Forebyggelse af udvikling af stadier af følelsesmæssige forstyrrelser hos personer med bipolar lidelse – primært forebyggelse af manifestationer af depression.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Udgivelsesformular

Fås i tabletter på 25, 50 eller 100 mg. En blister indeholder 10 tabletter. Pakken indeholder 1, 3 eller 6 blisterstrimler.

[ 5 ]

Farmakodynamik

Lamotrigin er et phenyltriazin-derivat. Det er et antikonvulsivt middel, der virker på kroppen ved at blokere spændingsafhængige natriumkanaler inde i præsynaptiske neuronvægge, samt ved at undertrykke den overskydende mængde neurotransmittere med frigivet excitatorisk aktivitet. Dette er primært glutamat, en aminosyre, der er en af de vigtigste årsager til epileptiske anfald.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Farmakokinetik

Efter oral administration absorberes lægemidlet fuldstændigt og forholdsvis hurtigt i mave-tarmkanalen. Stoffets maksimale plasmakoncentration observeres efter 2,5 timer. Når lægemidlet tages sammen med mad, forlænges perioden for at nå maksimalværdien, men mad påvirker ikke absorptionsgraden.

Syntesen med plasmaprotein når 55%. Den aktive komponent gennemgår en intensiv metabolismeproces, og hovedproduktet af dens nedbrydning er N-glucuronid. Stoffets halveringstid hos en voksen er 29 timer, og hos børn er denne periode kortere.

Nedbrydningsprodukterne udskilles hovedsageligt gennem nyrerne (uændrede – mindre end 10%), og yderligere 2% af stoffet udskilles i afføringen.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Dosering og indgivelse

Administrationsskema til behandling af epilepsi hos børn fra 12 år samt voksne.

Monoterapi:

• 1-2 uger – 25 mg medicin én gang dagligt;
• 3-4 uger – 50 mg medicin én gang dagligt;
• Vedligeholdelsesdoser – 100-200 mg dagligt (én gang eller delt i to). Den nødvendige dosis opnås ved gradvist at øge den daglige værdi hver 1-2 uge med 50-100 mg, indtil den ønskede effekt er opnået. Nogle gange kan størrelsen af en sådan daglig dosis nå op på 500 mg.

I kombination med natriumvalproat (eksklusive andre lægemidler):

• 1-2 uger – 25 mg hver anden dag (eller 12,5 mg pr. dag);
• 3-4 uger – 25 mg én gang dagligt;
• Vedligeholdelsesbehandling – 100-200 mg dagligt (én gang eller delt i to). Den nødvendige dosis opnås ved at øge den hver 1-2 uge med 25-50 mg.

I kombination med carbamazepin, phenytoin, primidon, samt phenobarbital eller andre leverenzyminducerende midler (natriumvalproat anvendes ikke):

• 1-2 uger – én gang 50 mg dagligt;
• 3-4 uger – opdel den daglige dosis på 100 mg i 2 doser;
• Vedligeholdelsesdosis - 200-400 mg dagligt (i 2 doser), opnået med en gradvis stigning på højst 100 mg hver 1-2 uge. Nogle tilfælde krævede brug af en daglig dosis på 700 mg.

I kombination med andre lægemidler, der ikke har en signifikant effekt (hæmning/induktion) på leverenzymer (natriumvalproat anvendes ikke):

• 1-2 uger – én gang dagligt, 25 mg;
• 3-4 uger – 50 mg én gang dagligt;
• Vedligeholdelsesbehandling – 100-200 mg dagligt (én eller flere doser). Den ønskede dosis bør opnås ved gradvist at øge dosis med 50-100 mg efter 1-2 uger.

Ordning til eliminering af epileptiske anfald hos børn i alderen 2-12 år.

Monoterapi til typiske former for mindre anfald:

• 1-2 uger – 0,3 mg/kg pr. dag (enkelt dosis eller i 2 doser);
• 3-4 uger – 0,6 mg/kg pr. dag (enkelt dosis eller 2 doser);
• Vedligeholdelsesdosis - 1-10 mg/kg pr. dag (enkelt eller to gange dagligt). Den ønskede værdi kan opnås ved gradvist at øge mængden med 0,6 mg/kg hver 1-2 uge. Nogle gange har patienter brug for stærkere doser. Den maksimalt tilladte dosis pr. dag er 200 mg.

I kombination med natriumsalt (uden reference til andre yderligere lægemidler):

• 1-2 uger – pr. dag (enkelt dosis) 0,15 mg/kg;
• 3-4 uger – én gang dagligt (0,3 mg/kg);
• Vedligeholdelsesbehandling – 1-5 mg/kg pr. dag (enkelt eller to gange dagligt). Dette opnås ved gradvist at øge værdien med 0,3 mg/kg efter 1-2 uger. Der må ikke tages mere end 200 mg pr. dag.

I kombination med phenobarbital, phenytoin, primidon og carbamazepin eller andre leverenzyminducerende midler (uden brug af natriumsaltet):

• 1-2 uger – to gange daglig administration af lægemidlet i en mængde på 0,6 mg/kg;
• 3-4 uger – 1,2 mg/kg pr. dag (to gange dagligt);
• Vedligeholdelsesdosis – 5-15 mg/kg pr. dag (2 gange dagligt). Denne værdi kan opnås ved gradvist at øge dosis med 1,2 mg/kg efter 1-2 uger. Højst 400 mg af lægemidlet er tilladt pr. dag.

I kombination med andre lægemidler, der ikke har en mærkbar effekt (ved hæmning/induktion) på leverenzymer (uden natriumsalt):

• 1-2 uger – enkelt- eller dobbeltdosis på 0,3 mg/kg medicin pr. dag;
• 3-4 uger – 0,6 mg/kg pr. dag (1-2 doser);
• Vedligeholdelsesværdi – 1-10 mg/kg pr. dag (1-2 gange dagligt). Dette kan opnås ved gradvist at øge den daglige dosis (efter 1-2 uger) med 0,6 mg/kg. Højst 200 mg af lægemidlet er tilladt pr. dag.

(For personer, der tager antikonvulsiva med ukendte interaktioner med lamotrigin, anbefales en behandlingsregime, der er egnet til kombination med valproat.)

Følgende dosisoptrappingsplan for Lamotrin anbefales for at opnå en stabiliserende daglig dosis under behandling af voksne med bipolar lidelse.

Som et supplerende middel sammen med leverenzymhæmmere, såvel som med valproat:

• 1-2 uger – 25 mg hver anden dag;
• 3-4 uger – 25 mg dagligt (én gang);
• 5. uge – 50 mg dagligt (1-2 doser);
• Uge 6 (stabiliserende dosis) – 100 mg (enkelt eller to gange dagligt). Maksimum pr. dag – 200 mg.

Som supplerende lægemiddel med leverenzyminducere (uden kombination med valproater og andre hæmmere) såsom primidon, carbamazepin, phenytoin, samt phenobarbital eller andre inducere af lamotrigins glukuronideringsprocesser:

• 1-2 uger – én gang dagligt, 50 mg;
• 3-4 uger – 100 mg (i 2 doser) dagligt;
• 5. uge – 200 mg dagligt (2 doser);
• Uge 6 (stabiliserende) – 300 mg dagligt fordelt på 2 doser (uge 6), med en mulig stigning, om nødvendigt, til 400 mg (uge 7), også taget fordelt på 2 doser.

Til monoterapi eller i kombination med lægemidler, der ikke har en signifikant effekt (induktion eller hæmning) på leverenzymernes funktion:

• 1-2 uger – 25 mg én gang dagligt;
• 3-4 uger – 50 mg (1-2 doser);
• 5. uge – 100 mg dagligt (én eller flere doser);
• Uge 6 (stabiliserende) – 200 mg dagligt (i 1 dosis eller delt i to). Doser i intervallet 100-400 mg blev også noteret.

(I dette tilfælde kan den stabiliserende værdi ændre sig afhængigt af den opnåede medicinske effekt).

Størrelsen af den stabiliserende dosis af lægemidler i behandlingen af bipolare lidelser med efterfølgende seponering af yderligere anvendte antikonvulsiva eller psykotrope lægemidler.

Ved efterfølgende ophør af brugen af leverenzymhæmmere (f.eks. valproater):

• 1. uge – øg den stabiliserende værdi med to gange, men ikke mere end 100 mg om ugen (for eksempel øg fra 100 til 200 mg om dagen om ugen);
• 2-3 uger – opretholdelse af denne værdi (200 mg pr. dag; om nødvendigt kan dosis øges til 400 mg) med indtagelse i 2 doser.

Ved efterfølgende seponering af leverenzyminducere (dosisafhængige behandlinger) – carbamazepin, primidon, samt phenytoin med phenobarbital osv.:

• Dosering for den 1. uge – 400 mg; 2. uge – 300 mg; 3. uge – 200 mg;
• Dosering for den 1. uge – 300 mg; 2. uge – 225 mg; 3. uge – 150 mg;
• Dosering for den 1. uge – 200 mg; 2. uge – 150 mg; 3. uge – 100 mg.

Ved efterfølgende seponering af andre lægemidler, der ikke har en mærkbar effekt på processen med glukuronidering af det aktive stof (suppression/induktion):

• For hele behandlingsperioden (3 uger) er den daglige vedligeholdelsesdosis 200 mg (to gange dagligt). Denne værdi kan svinge inden for 100-400 mg.

Ændring af dosisstørrelsen af et lægemiddel til personer med bipolar lidelse, når det kombineres med andre lægemidler.

I kombination med leverenzymhæmmere (valproater) tages der hensyn til doseringen af lamotrigin:

• Vedligeholdelsesdosis: 200 mg dagligt; 1. uge – 100 mg dagligt; 2. og fra 3. uge – opretholdelse af den værdi, der blev fastsat i 1. uge (100 mg/dag);
• Vedligeholdelsesværdi 300 mg dagligt; i den 1. uge – 150 mg dagligt; i den 2. og fra den 3. uge opretholdes dosis fra den første uge (150 mg/dag);
• Vedligeholdelsesdosis: 400 mg dagligt; i den 1. uge – 200 mg dagligt; i den 2. og fra den 3. uge er det nødvendigt at opretholde dosis fra den første uge (200 mg dagligt).

I kombination med leverenzyminducere (carbamazepin, phenytoin, primidon, phenobarbital eller andre lægemidler fra denne kategori) uden brug af valproater tages dosis af Lamotrin i betragtning:

• Vedligeholdelsesdosis: 200 mg dagligt; i den 1. uge – 200 mg; i den 2. uge – 300 mg; startende fra den 3. uge – 400 mg;
• Vedligeholdelsesdosis: 150 mg/dag; i den 1. uge – 150 mg; i den 2. uge – 225 mg; startende fra den 3. uge – 300 mg;
• Vedligeholdelsesdosis: 100 mg/dag; i den 1. uge – 100 mg; i den 2. uge – 150 mg; startende fra den 3. uge – 200 mg.

I kombination med lægemidler, der ikke har en signifikant hæmmende eller inducerende effekt på leverenzymer:

• Under hele kuren bør dosis opretholdes på 200 mg pr. dag.

[ 16 ], [ 17 ]

Brug Lamotrina under graviditet

Eksisterende postmarketingdata fra adskillige bemærkelsesværdige registre med over 2000 gravide kvinder (1. trimester), der modtager lamotrigin-monoterapi, har vist, at der ikke er nogen signifikant stigning i forekomsten af mange fødselsdefekter. Der er dog også begrænsede registre, der har vist, at der er en høj forekomst af isolerede mundspalter.

Aktuelle oplysninger fra kontrollerede forsøg viser ikke en øget risiko for udvikling af mundspalte sammenlignet med andre fødselsdefekter efter brug af lamotrigin. Hvis behandling med lægemidlet ikke kan undgås, anbefales det at tage det i den laveste effektive dosis.

Der er i øjeblikket begrænset information om brugen af lamotrigin i kombination med andre lægemidler under graviditet, så det er ikke muligt at afgøre, om dette stof påvirker sandsynligheden for fosterskader forbundet med andre lægemidler.

Ligesom andre lægemidler ordineres Lamotrin kun til gravide kvinder, når sandsynligheden for en gavnlig effekt for kvinden overstiger muligheden for negative reaktioner hos fosteret.

Da lamotrigin har en svag hæmmende effekt på dihydrofolatreduktase og kan reducere folsyreniveauet, kan det teoretisk set øge sandsynligheden for at udvikle forstyrrelser i embryonal udvikling. Derfor er det nødvendigt at overveje behovet for folsyreindtag under graviditetsplanlægning eller i dens tidlige stadier.

Kontraindikationer

Kontraindikationer omfatter intolerance over for lamotrigin eller andre stoffer indeholdt i lægemidlet, samt børn under 2 år.

[ 13 ]

Bivirkninger Lamotrina

Som følge af brugen af lægemidlet kan følgende bivirkninger udvikle sig:

• subkutant væv og hud: kløe, hududslæt, Lyells eller Stevens-Johnsons syndrom;
• lymfe og hæmatopoiese: pancyto-, neutro-, trombocyto- eller leukopeni, agranulocytose, anæmi (eller dens aplastiske form) samt lymfadenopati;
• organer i immunsystemet: hævelse af ansigtet, forstyrrelser i hæmatopoietisk eller leverfunktion, overfølsomhedssyndrom (også en febertilstand), multiorgansvigt og derudover DIC-syndrom;
• psykiske lidelser: følelser af aggression eller irritabilitet, forekomst af hallucinationer eller tics, samt forvirring;
• organer i nervesystemet: svimmelhed og hovedpine, en følelse af søvnløshed eller døsighed, udvikling af ataksi, tremor, nystagmus. Derudover også serøs meningitis, balancetab, agitation med en følelse af angst, bevægelsesforstyrrelser, forværret motorisk lammelse, ekstrapyramidale syndromer, øget hyppighed af anfald og koreoathetose;
• visuelle organer: udvikling af konjunktivitis eller diplopi, samt udseendet af et slør foran øjnene;
• fordøjelsessystem: diarré, opkastning, mundtørhed og kvalme;
• lever: leverdysfunktion, forhøjede leverfunktionstests og leversvigt;
• bindevæv, såvel som strukturen af knogler og muskler: udvikling af ledsmerter eller forekomst af tegn på SLE;
• andre lidelser: rygsmerter, øget træthed.

[ 14 ], [ 15 ]

Overdosis

Der er information om akut overdosis på grund af brug af lægemidler i mængder, der overstiger det maksimalt tilladte niveau med 10-20 gange (inklusive dødelige udfald).

Symptomerne er hovedpine med svimmelhed, nystagmus, opkastning, døsighed og udvikling af ataksi. Derudover er der bevidsthedsforstyrrelser, koma, alvorlige epileptiske anfald og også udvidelse af tænderne inde i QRS-komplekset (en forsinkelse i ledningsevnen begynder inde i hjerteventriklerne).

For at reducere lægemidlets absorption bør der udføres maveskylning, og derefter gives patienten enterosorbenter. Derefter kræves indlæggelse til intensiv behandling for at udføre den nødvendige støttende og symptomatiske behandling.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Interaktioner med andre lægemidler

Det er blevet afsløret, at UDFGT er et enzym involveret i metabolismen af stoffet lamotrigin. Der findes ingen pålidelige beviser for, at den aktive komponent i Lamotrin er i stand til at hæmme eller stimulere oxidative leverenzymer, som er involveret i lægemiddelmetabolismeprocesser, i medicinsk signifikante grænser. Der er også lav sandsynlighed for dets interaktion med lægemidler, hvis metabolisme udføres ved hjælp af hæmoprotein 450-enzymer. Samtidig er lamotrigin i stand til uafhængigt at inducere sin egen metabolisme, selvom denne effekt er ret svag og ikke har en mærkbar klinisk betydning.

Kombination med antikonvulsiva.

Valproat, som hæmmer mikrosomale leverenzymer signifikant, hæmmer metabolismen af lamotrigin og forlænger også dets halveringstid med cirka det dobbelte.

Antikonvulsiva såsom primidon, phenobarbital og carbamazepin med phenytoin, som inducerer mikrosomale leverenzymer, øger metabolismen af lamotrigin.

Der er information om udvikling af negative reaktioner fra centralnervesystemet, herunder diplopi, kvalme, svimmelhed, ataksi og sløret syn, når lægemidlet kombineres med carbamazepin. Efter reduktion af dosis af sidstnævnte forsvinder symptomerne på lidelsen normalt. En lignende effekt blev observeret ved test af en kombination af lamotrin og oxcarbazepin (et lægemiddel, der ikke inducerer eller hæmmer leverenzymer), selvom ifølge eksisterende information har ingen af dem nogen effekt på den andens metabolisme.

Antikonvulsiva såsom levetiracetam, zonisamid med gabapentin, samt felbamat med tomiramat og preagabalin, som ikke har en inducerende eller hæmmende effekt på leverenzymer, påvirker ikke lamotrigins farmakokinetiske egenskaber. Det påvirker til gengæld ikke de farmakokinetiske egenskaber af pregabalin med levetiracetam. Når det kombineres med lamotrigin, øges topiramatindikatorerne (med 15%).

Selvom der er rapporter om ændringer i plasmaniveauer af andre antikonvulsiva, viser informationen fra testning, at lamotrigin ikke påvirker plasmaniveauerne af samtidigt indtagne antikonvulsiva. In vitro-testning har vist, at det aktive stof lamotrin ikke påvirker syntesen af andre antikonvulsiva med plasmaprotein.

Kombination med andre psykofarmaka.

Interaktioner med stoffer, der ikke inducerer eller hæmmer leverenzymer (såsom aripiprazol, olanzapin og bupropion med lithium).

Ved behandling af bipolar lidelse resulterede kombinationen af lamotrigin og aripiprazol i et fald i peak- og AUC-værdier (ca. 10%) for førstnævnte. En sådan effekt forventes dog ikke at have en signifikant klinisk effekt.

Samtidig brug med olanzapin reducerer peakniveauet og AUC for lamotrigin med henholdsvis 20 % og 24 % (gennemsnitsværdi). En effekt af en sådan størrelsesorden er meget sjælden i klinisk praksis. Lamotrigin påvirker ikke olanzapins farmakokinetiske egenskaber.

Ved gentagen oral administration af bupropion observeres ingen mærkbar medicinsk effekt på lamotrigins egenskaber; kun en lille stigning i lamotrigin glucuronidniveauer er mulig.

I tilfælde af en kombination af det aktive stof med lithiumgluconat forbliver sidstnævntes egenskaber uændrede.

Gentagne orale doser af lamotrigin har ingen signifikant klinisk effekt på risperidons virkning. Samtidig brug af disse lægemidler kan forårsage døsighed.

In vitro-test har vist, at dannelsen af det primære nedbrydningsprodukt af lægemidlets aktive bestanddel – N-glucuronid – kun påvirkes i ringe grad af stoffer som bupropion, fluoxetin, amitriptylin samt haloperidol med lorazepam.

En undersøgelse af processerne for bufuralolmetabolisme i levermikrosomer viste, at lamotrigin ikke reducerer clearance-hastigheden af lægemidler, der primært metaboliseres ved deltagelse af CYP 2D6-elementet. In vitro-tests tyder på, at stoffer som phenelzin, trazodon samt sertralin med risperidon og clozapin ikke påvirker clearance-hastigheden af lamotrigin.

Kombination med hormonel prævention.

Der findes oplysninger om, at ethinylestradiol (30 mcg dosis) og levonorgestrel (150 mcg dosis) anvendt i kombination, som forårsager en udtalt induktion af leverenzymer, er i stand til at fordoble udskillelsen af lamotrigin omtrent. På grund af dette falder indikatoren for sidstnævnte, og med et ugentligt interval i brugen af prævention begynder den at stige igen (midlertidigt og gradvist).

I kombination med oral prævention påvirker lamotrigin ikke ethinylestradiolniveauet og reducerer plasmaniveauet af levonorgestrel en smule. Der er ingen information om, hvordan disse ændringer påvirker ægløsningsprocessen.

Kombination med andre lægemidler.

Lægemidler, der i betydelig grad inducerer leverenzymer (såsom rifampicin og også lopinavir med ritonavir, samt atazanavir med ritonavir).

I kombination med rifampicin øges udskillelseshastighederne, og halveringstiden for lamotrigin falder, da der sker en induktion af leverenzymer, der er ansvarlige for glukuronideringsprocessen.

Lopinavir sammen med ritonavir halverer omtrent plasmaniveauerne af lamotrigin på grund af induktion af glukuronidering.

Personer, der tager lopinavir sammen med ritonavir og rifampicin, bør følge et behandlingsprogram, der er passende til samtidig administration af lamotrigin og passende glukuronideringsinducerende lægemidler.

Kombination med atazanavir og ritonavir (i doser på 300 og 100 mg) reducerer peakniveauet og AUC for lamotrigin i plasma (dosis på 100 mg) med henholdsvis 6 % og 32 % (i gennemsnit).

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Opbevaringsforhold

Lægemidlet opbevares under standardforhold for lægemidler, utilgængeligt for børn. Temperaturværdierne må ikke overstige 25 °C.

[ 24 ]

Holdbarhed

Lamotrin må anvendes i 3 år fra lægemidlets udgivelsesdato.

[ 25 ]