Hyper-IgM-syndrom forbundet med CD40-mangel (HIGM3): symptomer, behandling

Autosomal recessiv variant associeret med CD40-mangel (HIGM3) er en sjælden form for hyper-IgM-syndrom (HIGM3) med en autosomal recessiv arvemåde, der indtil videre kun er beskrevet hos 4 patienter fra 3 ubeslægtede familier. CD40-molekylet er medlem af tumornekrosefaktorreceptor-superfamilien og udtrykkes konstitutivt på overfladen af B-lymfocytter, mononukleære fagocytter, dendritiske fibre og aktiverede epitelceller.

Aktiverede T-celler udtrykker CD40L, som binder til CD40 på B-celler og signalerer til B-celler om at syntetisere proteiner/enzymer, der kræves til immunoglobulinklasseskift og somatisk hypermutation. CD40-binding udløser et signal, der øger B7-ekspressionen af B-celler. Interaktion mellem B7 og T-celleoverflademolekylerne CD28 og CTLA-4 resulterer i inkluderingen af et yderligere kostimulerende signal til T-celleaktivering. Selvom CD40-ligandmedieret signaltransduktion i T-celler stadig er kontroversiel, er der eksperimentelle beviser for, at T-cellekostimulering efter CD40-ligandinteraktion er nødvendig for direkte T-celleaktivering via tyrosinafhængig fosforylering af cellulære proteiner, herunder PLC-γ.

Det intracellulære receptorpar for CD40-liganden i CD4+ lymfocytter er imidlertid ukendt.

Symptomer

Ligesom patienter med CD40-ligandmangel udvikler patienter med CD40-mutationer sygdommen i den tidlige barndom med alvorlige kliniske manifestationer, herunder opportunistiske infektioner, vækstsvigt og fysisk udvikling, der minder om kombineret immundefekt. Utilstrækkelig aktivering af monocytter og dendritiske celler i fravær af CD40 kan forklare udviklingen af opportunistiske infektioner hos patienter med både CD40- og CD40L-mangel.

CD40-defekte patienter, der er identificeret til dato, har en fuldstændig mangel på CD40-ekspression på B-lymfocyt- og monocytoverfladen. In vitro -stimulering af B-lymfocytter med anti-CD40-antistoffer og IL-10 inducerer ikke IgA- og IgG-syntese, i modsætning til den X-bundne form af hyper-IgM-syndrom. Ligesom patienter med XHIGM har patienter med CD40-mangel et reduceret antal IgD CD27+ hukommelses-B-lymfocytter.

Behandling

Behandlingen omfatter erstatningsterapi med intravenøs immunglobulin hver 3.-4. uge, profylakse mod Pneumocystis carinii-infektion og opretholdelse af normal ernæringsstatus. Knoglemarvsstamcelletransplantation vil sandsynligvis være mindre effektiv, fordi den kun vil genoprette CD40-ekspression på hæmatopoietiske stamcelle-afledte cellelinjer, hvilket ikke vil forekomme for andre celler, hvis normale funktion også afhænger af CD40-ekspression på dem.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]