Hurtigtvirkende lægemidler til behandling af slidgigt

Ikke-narkotiske smertestillende midler (f.eks. paracetamol) anvendes oftere i udvaskningsperioden ved test af NSAID'er. Resultaterne af sammenlignende undersøgelser udført i 80'erne og 90'erne af det forrige århundrede tyder dog på, at paracetamol kan være et alternativ til andre NSAID'er, hvis smertestillende og antiinflammatoriske effekt er indiskutabel, som symptomatisk behandling af slidgigt hos patienter med mild til moderat smertesyndrom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Paracetamol

Paracetamols virkningsmekanisme er forbundet med et fald i aktiviteten af oxiderede former af cyclooxygenase (COX)-1 og -2 i centralnervesystemet og rygmarven.

Det primære kliniske symptom på slidgigt - smerte - korrelerer svagt med histologiske forandringer i synovialmembranen og ledbrusken. Derudover kan smerter ved slidgigt ikke kun være forårsaget af synovitis, men også af strækning af ledkapslen, ledbåndene og nerveenderne i periosteum over OF, mikrofrakturer af trabekler, intraossøs hypertension og muskelspasmer. Baseret på ovenstående kan det konkluderes, at der ved slidgigt ikke altid er behov for den antiinflammatoriske effekt af et symptomatisk middel.

Resultaterne af sammenlignende studier af NSAID'ers effekt og tolerabilitet hos patienter med slidgigt viser i langt de fleste tilfælde moderat positiv dynamik i ledsyndromet. For eksempel, ifølge VCH Tyson og A. Glynne (1980), bemærkede patienterne før behandling med ibuprofen eller benoxaprofen oplevet smerte på 100 mm VAS på et gennemsnitligt niveau på 55 mm, og efter 4 ugers behandling - på et niveau på 34 mm, dvs. dynamikken var kun 21%. Andre studier bemærkede, at dynamikken i ledsyndromindikatorerne på baggrund af NSAID-behandling svingede mellem 10-20%, og den samme forskel (dvs. 10-20%) blev registreret mellem resultaterne i hovedgruppen og i placebogruppen. Typisk bemærker patienter med slidgigt på 100 mm VAS den initiale smerteværdi på niveauet 40-60 mm, hvilket falder til 25-45 mm på baggrund af et NSAID-behandlingsforløb. Det er derfor ikke overraskende, at "simple" smertestillende midler ikke er mindre effektive end NSAID'er hos mange patienter.

Behandling af patienter med slidgigt i knæleddet af varierende sværhedsgrad med paracetamol var effektiv hos 30% af dem, inklusive patienter, der tog NSAID'er før studiet.

JD Bradley et al. (1991) sammenlignede effekten af paracetamol og ibuprofen i et dobbeltblindet, placebokontrolleret studie hos patienter med åbenlys gonartrose med moderate ledforandringer på røntgenbilleder. Forfatterne fandt, at effekten af den "antiinflammatoriske" dosis ibuprofen (2400 mg/dag) ikke adskilte sig fra den "smertelindrende" dosis ibuprofen (1200 mg/dag) samt fra paracetamol i en dosis på 4000 mg/dag. Derudover adskilte dynamikken i de undersøgte parametre under påvirkning af den "antiinflammatoriske" dosis ibuprofen sig ikke fra den under behandling med paracetamol hos patienter med kliniske tegn på synovitis (hævelse, effusion). Lignende resultater blev opnået af J. Stamp et al. (1989), som sammenlignede effekten og tolerabiliteten af paracetamol og flurbiprofen hos patienter med slidgigt.

JH Williams et al. (1993) udførte et toårigt, dobbeltblindet, placebokontrolleret sammenlignende studie af effekten af paracetamol 0,65 g 4 gange dagligt og naproxen 375 mg 2 gange dagligt. Ud af 178 randomiserede patienter gennemførte kun 62 studiet, hvor antallet af frafald i paracetamolgruppen var lidt højere end i naproxengruppen. Den høje procentdel af tilbagetrækninger af informeret samtykke til deltagelse i studiet skyldes sandsynligvis suboptimale doser af begge lægemidler. Paracetamol og naproxen adskilte sig ikke i effekt og tolerabilitet.

Et sammenlignende studie af effekten af paracetamol 3 g/dag og en kombination af paracetamol 3 g/dag og kodein 180 mg/dag blev afsluttet på trods af en mere udtalt smertestillende effekt. Årsagen til studiets tidlige afslutning var den høje hyppighed af bivirkninger hos patienter, der tog paracetamol/kodein.

Ifølge P. Seidemann et al. (1993) var den smertestillende effekt mere udtalt, når naproxen i en dosis på 0,5 eller 1 g/dag blev tilføjet til paracetamol (4 g/dag), og denne kombination var ikke ringere i effektivitet end monoterapi med naproxen i en dosis på 1,5 g/dag. Selvom disse data kræver bekræftelse, indikerer de, at det er tilrådeligt at kombinere paracetamol i en terapeutisk dosis med naproxen i en lav dosis.

Ifølge KD Brandt (2000) kan man hos 40-50% af patienter med slidgigt opnå effektiv kontrol af ledsmerter med paracetamol, men det er ikke muligt at forudsige den smertestillende effekt af simple smertestillende midler hos en bestemt patient.

Den største fordel ved paracetamol sammenlignet med andre NSAID'er er dets lavere toksicitet for mave-tarmkanalen. Overdosis af lægemidler (over 10 g/dag) er dog forbundet med hepatotoksicitet. En befolkningsundersøgelse udført i Sverige viste, at forekomsten af hospitalsindlæggelser forbundet med hepatotoksicitet forårsaget af paracetamol var 2 tilfælde pr. 100.000 indbyggere pr. år. Hos patienter med leversygdom observeres hepatotoksicitet, når paracetamol tages i normale terapeutiske doser (op til 4 g/dag). Resultaterne af kliniske observationer indikerer, at der hos patienter med kronisk alkoholisme opstår hepatotoksicitet under behandling med paracetamol i en dosis på < 10 g/dag. For at undgå bivirkninger bør paracetamol ordineres i den minimumsdosis, der giver mulighed for at opnå en terapeutisk effekt, og det bør ikke anbefales til personer med alkoholisme.

Paracetamol hæmmer ikke prostaglandinsyntese i nyreepitelet, men et eksperiment viste dets tropisme for nyrepapiller med overdreven ophobning af dets metabolitter i papillærvævet, hvilket er forbundet med udviklingen af papillær nekrose, der er karakteristisk for paracetamol. Litteraturdata indikerer udvikling af bivirkninger fra nyrerne ved en overdosis af paracetamol. TG Murray et al. (1983) fandt ikke en sammenhæng mellem kronisk nyresvigt (CRF) og brugen af smertestillende midler. TV Perneger et al. (1994) rapporterede resultaterne af en undersøgelse af risikoen for at udvikle kronisk nyresvigt ved indtagelse af håndkøbssmertestillende midler. Ifølge deres data fordobler en kumulativ dosis paracetamol på over 1000 tabletter risikoen for at udvikle kronisk nyresvigt. Samtidig hævder forfatterne af undersøgelsen, at disse resultater indikerer fraværet af en sammenhæng mellem brugen af acetylsalicylsyre og udviklingen af kronisk nyresvigt. Dataene fra TV Perneger og medforfattere er tvivlsomme og kræver bekræftelse. Den Nationale Kidneyfond anbefaler paracetamol som det foretrukne smertestillende middel til patienter med nedsat nyrefunktion.

Samtidig viste resultaterne af undersøgelsen foretaget af CM Fored et al. (2001) af det svenske folkeregister for 1996-1998, at regelmæssig brug af paracetamol, acetylsalicylsyre eller begge lægemidler øger risikoen for at udvikle kronisk nyresvigt. Forfatterne understreger, at tidligere nyresygdom eller systemisk patologi er prædisponerende faktorer. I alt blev 926 patienter med nydiagnosticeret nyresvigt og 998 kontrolgruppeindivider undersøgt, hvoraf henholdsvis 918 og 980 havde den nødvendige dokumentation. Blandt patienter med nyresvigt tog henholdsvis 37 % og 25 % regelmæssigt acetylsalicylsyre og paracetamol, mens tallene i kontrolgruppen var 19 % og 12 %. Den relative risiko for at udvikle nyresvigt steg med stigende brugsvarighed og stigende dosis af lægemidler, hvilket var mere konstant hos dem, der tog paracetamol end acetylsalicylsyre, men forfatterne kunne ikke udelukke prædisponerende faktorers rolle.

Paracetamol påvirker ikke blodpladefunktionen og kan derfor anbefales som det foretrukne lægemiddel til patienter med slidgigt, der tager antikoagulantia.

Paracetamol kan forlænge warfarins halveringstid, primært hos patienter, der tager sidstnævnte i en dosis højere end 10 mg/dag. Derfor er det nødvendigt at overvåge protrombintiden nøje hos patienter, der tager warfarin sammen med paracetamol.

Narkotiske smertestillende midler anbefales ikke til patienter med slidgigt. På grund af den høje risiko for bivirkninger (kvalme, opkastning, forstoppelse, urinretention, forvirring, døsighed, mental og fysisk afhængighed osv.) anvendes opiumderivater kun til behandling af slidgigt i særlige kliniske situationer.

Tramadol

Tramadol er et relativt nyt smertestillende middel, et syntetisk opioidlægemiddel, som har to virkningsmekanismer:

• interagerer med c-opioidreceptorer,
• hæmmer optagelsen af noradrenalin og serotonin.

Som smertestillende middel er tramadol 100 mg mere effektivt end kodein 60 mg og kan sammenlignes med kombinationer af kodein med acetylsalicylsyre eller paracetamol. I et to-ugers sammenlignende studie af tramadol (300 mg/dag) og dextropropoxyphen (300 mg/dag) hos 264 patienter med slidgigt blev der observeret et fald i smertesværheden i de berørte led hos 70% af patienterne behandlet med tramadol og hos 50% med dextropropoxyphen. Førstnævnte forårsagede dog flere bivirkninger (primært kvalme/opkastning, svimmelhed). Ifølge et dobbeltblindet, randomiseret sammenlignende studie af effekten af tramadol (300 mg/dag) og diclofenac (150 mg/dag) hos 60 patienter med slidgigt var reduktionen i smerter i de berørte led den samme i begge grupper ved udgangen af 1. og 4. behandlingsuge; Dette studie rapporterede også et større antal bivirkninger ved tramadolbehandling (23 tilfælde) sammenlignet med diclofenac (2 tilfælde). SF Roth (1995) offentliggjorde resultaterne af et placebokontrolleret studie af tramadol hos 50 patienter med slidgigt, som stadig havde smerter på trods af NSAID'er. Tramadolbehandling var mere effektiv end placebo, men var ledsaget af et større antal bivirkninger, primært kvalme, forstoppelse og døsighed.

Når tramadol ordineres i anbefalede doser, er der ikke registreret alvorlige bivirkninger (respirationsdepression). For at reducere risikoen for dyspepsi anbefales det at titrere tramadoldosis til målet over 4-5 dage, startende med 50 mg/dag. D. Choquette et al. (1999) anbefaler kun at ordinere tramadol til patienter med slidgigt i tilfælde af ineffektivitet eller intolerance over for NSAID'er og paracetamol.

Kodein og dextropropoxyphen

Kodein og dextropropoxyphen er syntetiske opioider, der ofte anvendes til behandling af slidgigt i kombination med NSAID'er og/eller paracetamol, på trods af deres potentiale til at være vanedannende. I et sammenlignende studie var en kombination af paracetamol i en dosis på 2 g/dag og dextropropoxyphen i en dosis på 180 mg/dag hos patienter med slidgigt mere effektiv end paracetamol (3 g/dag) og kodein (180 mg/dag). Et andet studie viste, at dextropropoxyphen og paracetamol blev bedre tolereret af patienter end dihydrocodein. Ifølge RI Shorr et al. (1992) var risikoen for lårbensfrakturer hos ældre patienter, der fik kodein eller dextropropoxyphen, 1,6 (95% konfidensintervaller (CI) = 1,4-1,9), og kombinationen af kodein eller dextropropoxyphen med psykofarmaka (beroligende midler, antidepressiva osv.) øgede risikoen for frakturer til 2,6 (95% CI = 2,0-3,4).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]