Wegeners granulomatose: årsager, symptomer, diagnose, behandling

Wegeners granulomatose (syn.: gangrenøs granulom, centrofacialt granulom) er en alvorlig, spontant opstået autoimmun granulomatøs sygdom, som er baseret på nekrotisk vaskulitis med skader på små kar i de øvre luftveje, især slimhinden i næsehulen og nyrerne.

Epidemiologi af Wegeners granulomatose

Wegeners granulomatose er ret sjælden og forekommer ligeligt hos mænd og kvinder (gennemsnitsalderen er 25-45 år). Incidensen er 0,05-3 pr. 100.000 personer.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Årsager til Wegeners granulomatose

Årsagen til Wegeners granulomatose er fortsat ukendt.

Wegeners granulomatose er relateret til ANCA-associeret vaskulitis, derfor kan påvisning af ANCA i blodserum, som fungerer som patogenetiske faktorer for sygdommen, betragtes som en specifik markør for denne sygdom. Sygdommen forstyrrer processerne for regulering af cytokinproduktion (TNF-α, IL-1, IL-2, IL-6, IL-12).

Patomorfologiske ændringer er repræsenteret ved fibrinoidnekrose af vaskulærvæggen med udvikling af perivaskulær leukocytinfiltration omkring nekrotiske foci og den efterfølgende dannelse af granulomer indeholdende makrofager, lymfocytter og kæmpe multinukleære celler.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Patomorfologi af Wegeners granulomatose

Der findes to typer forandringer: nekrotisk granulom og nekrotisk vaskulitis. Granulom er et nekrotisk fokus af varierende størrelse omgivet af et polymorfonukleært infiltrat indeholdende neutrofile granulocytter, lymfocytter og plasmaceller, lejlighedsvis eosinofile granulocytter. Epithelioide celler er få eller fraværende. Der forekommer multinukleære kæmpeceller af fremmedlegemetypen. Nekrotisk vaskulitis påvirker små arterier og vener, hvor der successivt udvikles alterative, ekssudative og proliferative forandringer. Karakteristisk er fibrinoid nekrose af karvæggene, som hovedsageligt infiltreres af neutrofile granulocytter med nuklear disintegration ("nukleart støv"). Ødelæggelse af væggene kan ledsages af trombose i karret med dannelse af akutte, undertiden bristende aneurismer, hvilket fører til blødninger. Særligt almindelig ved Wegeners granulomatose er mikrocirkulerende vaskulitis, hovedsageligt af produktiv karakter, lokaliseret i nyrer, lunger og det subkutane fedtlag. Nekrotisk vaskulitis med trombose og central ulceration, inklusive i fokus for purpura, bestemmes i huden. I området med ulcerøse læsioner, hud og subkutane lymfeknuder findes der normalt nekrotiske granulomer og nekrotisk vaskulitis. Proliferation af den indre foring af blodkarrene kan føre til udslettelse af deres lumen.

Sygdommen adskiller sig fra nodulær periarteritis, hvor arterier og vener også er påvirket, primært af mellem kaliber, og der observeres nekrotiske granulomatøse forandringer. Ved Wegeners granulomatose er små arterier og vener dog mere involveret end ved periarteritis, og granulomer er altid udsat for nekrose. I de tidlige stadier er det meget vanskeligt at skelne mellem disse to sygdomme; senere, ved Wegeners granulomatose, findes der normalt granulomer med eosinofile granulocytter, samt epiteloide og kæmpeceller placeret radialt omkring nekrosezonen.

Histogenese af Wegeners granulomatose

De fleste forfattere forbinder patogenesen af Wegeners granulomatose med immunforstyrrelser, der fører til en hyperergisk vaskulær reaktion, hvilket bevises ved påvisning af fikserede immunkomplekser (IgG) og komplementkomponenter (C3) i læsionerne, især i nyrerne, ved hjælp af immunofluorescensmetoden. Granulære aflejringer blev fundet langs basalmembranerne, som er immunkomplekser. Antigen-antistofkomplekser blev fundet subepidermalt ved elektronmikroskopi. SV Gryaznov et al. (1987) mener, at det antibakterielle forsvar er ændret i denne sygdom, muligvis på grund af en neutrofildefekt, som bidrager til udviklingen af infektion. Cytofile autoantistoffer mod de cytoplasmatiske strukturer af neutrofile granulocytter (ANCA) og i mindre grad monocytter er blevet påvist, som tidligere blev betragtet som specifikke for denne sygdom; deres specificitet er dog i øjeblikket under tvivl, da disse antistoffer detekteres i andre vaskulitter (Takayasu arteritis, Kawasaki arteritis osv.).

Symptomer på Wegeners granulomatose

Det udvikler sig oftere hos voksne, men kan også observeres hos børn. Der skelnes mellem generaliserede, borderline og lokaliserede (maligne granulomer i ansigtet) former. Nogle forfattere anser den lokaliserede form for at være en uafhængig sygdom. I den generaliserede form er der, udover nekrotiske læsioner af slimhinderne i næsen, dens bihuler og de øvre luftveje, der fører til omfattende ødelæggelse, ændringer i de indre organer (lunger, nyrer, tarme) forårsaget af skader på små arterier og vener. Forkalkede foci findes i lungerne, og fokal eller diffus glomerulonefritis i nyrerne. I borderlineformen observeres alvorlige pulmonale og ekstrapulmonale (inklusive hud) forandringer, men uden udtalt nyreskade. I den lokaliserede form dominerer hudforandringer med udtalt ødelæggelse af ansigtsvæv.

De vigtigste kliniske symptomer på Wegeners granulomatose omfatter ulcerøs-nekrotiske forandringer i de øvre luftveje (ulcerøs-nekrotisk rhinitis, laryngitis, bihulebetændelse), luftrør og bronkier samt skader på lunger og nyrer.

I lang tid troede man, at patologiske forandringer i hjertet er ret sjældne ved Wegeners granulomatose, og at de ikke påvirker prognosen. Dette skyldes det lave eller asymptomatiske forløb af hjerteskade. Således er et asymptomatisk forløb af koronararterieitis karakteristisk for Wegeners granulomatose; tilfælde af udvikling af smertefri myokardieinfarkt er blevet beskrevet. Det er dog blevet vist, at koronararterieskade forekommer hos 50% af patienterne (ifølge en række obduktioner). Et mere typisk resultat af koronararterieitis kan være dilateret kardiomyopati (DCM). Granulomatøs myokarditis, klapdefekter og perikarditis observeres lejlighedsvis, hvilket kan forklares ved involvering af små areoler i klapapparatet og perikardiet. Arteriel hypertension observeres hos patienter med en generaliseret variant af sygdommen med involvering af nyrerne i den patologiske proces.

Huden er sekundært involveret i processen hos cirka 50% af patienterne. Der er omfattende ulcerøse-nekrotiske læsioner i den centrale del af ansigtet som følge af processens spredning fra næsehulen; ulcerøse læsioner i mundslimhinden; primært i de sene stadier af processen kan der være polymorfe udslæt: petekkier, ekkymoser, erythematopapulære, nodulære-nekrotiske elementer, ulcerøse-nekrotiske læsioner såsom gangrenøs pyodermi på kroppen og de distale dele af ekstremiteterne. Prognosen er ugunstig. Udviklingen af en generaliseret tumorproces i form af malign histiocytose på baggrund af immunsuppressiv behandling af sygdommen er blevet beskrevet.

Lignende hudlæsioner, men normalt uden en hæmoragisk komponent, kan observeres i den såkaldte granulomatøse lymfomatoid, som adskiller sig fra Wegeners granulomatose ved sin overvejende læsion af lungerne uden ændringer i de øvre luftveje og muligvis nyrerne, en øget risiko for udvikling af lymfomer og tilstedeværelsen af atypiske lymfocytter i polymorfe infiltrater.

Wegeners granulomatose klassificering

Afhængigt af det kliniske billede skelnes der mellem lokaliserede (isolerede skader på ØNH-organerne, øjnene), begrænsede (systemiske manifestationer uden glomerulonefritis) og generaliserede former. I 1976 blev ELK-klassifikationen (De Remee R. et al.) foreslået, hvorefter der skelnes mellem "ufuldstændige" (isolerede skader på ØNH-organerne eller lungerne) og "fuldstændige" (skader på to eller tre organer: E - ØNH-organer, L - lunger, K - nyrer) varianter.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Diagnose af Wegeners granulomatose

Laboratoriedata viser ingen abnormiteter specifikke for Wegeners granulomatose.

• Klinisk blodprøve (mild normokrom anæmi, neutrofil leukocytose, trombocytose, øget ESR).
• Blodbiokemi (forhøjede niveauer af C-reaktivt protein, hvilket korrelerer med graden af sygdomsaktivitet).
• Immunologisk undersøgelse (påvisning af ANCA i blodserum).

For morfologisk bekræftelse af diagnosen Wegeners granulomatose vises patienterne en biopsi af slimhinden i de øvre luftveje, lungevæv (åbent eller transbronkialt), periorbitalt væv og i sjældnere tilfælde en nyrebiopsi.

Til diagnosticering af Wegeners granulomatose anvendes følgende klassifikationskriterier foreslået af R. Leavitt et al. (1990):

• betændelse i næse og mund (mundsår, purulent eller blodig udflåd fra næsen);
• påvisning af knuder, infiltrater eller hulrum på et røntgenbillede af brystet;
• mikrohæmaturi (>5 røde blodlegemer i synsfeltet) eller ophobning af røde blodlegemer i urinsedimentet;
• biopsi - granulomatøs inflammation i arterievæggen eller i det perivaskulære og ekstravaskulære rum.

Tilstedeværelsen af to eller flere kriterier giver os mulighed for at stille en diagnose af Wegeners granulomatose (følsomhed - 88%, specificitet - 92%).

[ 15 ]

Behandling af Wegeners granulomatose

Monoterapi med glukokortikoider anvendes ikke ved Wegeners granulomatose. Kombineret administration af glukokortikoider og oral cyclophosphamid anbefales. Behandling med cyclophosphamid bør fortsættes i mindst 1 år efter opnået remission på grund af behovet for at overvåge bivirkninger (lungeinfektionskomplikationer og blærekræft). Methotrexat og mycophenolatmofetil kan anvendes til patienter uden hurtigt progressiv nefritis og alvorlig lungeskade [med intolerance over for cyclophosphamid (cyclophosphamid) for at opretholde remission]. I alvorlige tilfælde ordineres pulsbehandling med cyclophosphamid og glukokortikoider samt plasmaferese.

For at opretholde remission af Wegeners granulomatose i begrænsede former og i sygdommens tidlige fase, samt for at forhindre infektiøse komplikationer, ordineres co-trimoxazol (sulfamethoxazol + trimethoprim).

Prognose for Wegeners granulomatose

I mangel af behandling er den gennemsnitlige overlevelse for patienter 5 måneder. Behandling med glukokortikoider alene øger den forventede levetid til 12 måneder. Ved ordination af kombinationer af glukokortikoider og cyclophosphamid, samt ved udførelse af plasmaferese, overstiger hyppigheden af eksacerbationer ikke 39%, dødeligheden er 21%, og femårsoverlevelsen er 70%.

Problemets historie

Sygdommen blev identificeret som en uafhængig nosologisk form af F. Wegener i begyndelsen af 1930'erne. I 1954 foreslog G. Godman og W. Churg en diagnostisk triade for denne sygdom (pulmonal og systemisk vaskulitis, nefritis, nekrotiserende granulomatose i luftvejene).

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]