Exomesin

Exomesin er en enzymhæmmer, der tilhører kategorien hormonantagonister, såvel som lignende lægemidler.

Indikationer Exomesin

Det er indiceret som adjuverende behandling i de tidlige stadier af brystkræftudvikling (med uspecificeret eller positiv østrogenreceptortest) hos postmenopausale patienter - for at reducere risikoen for kontralaterale, lokoregionale og fjernmetastaser.

Som førstelinjelægemiddel i behandlingen af fremskreden brystkræft (med en positiv hormonreceptortest) hos kvinder i den inducerede eller naturlige postmenopausefase.

Som et andetlinjelægemiddel i behandlingen af udbredt brystkræft hos kvinder under induceret eller naturlig postmenopause, som også har vist progression af patologien efter brug af monoterapi med antiøstrogener.

Som et tredjelinjemiddel til behandling af fremskreden brystkræft hos postmenopausale kvinder, der også har vist sygdomsprogression efter polyhormonal behandling.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Udgivelsesformular

Det produceres i tabletform. En blister indeholder 10 tabletter, en pakke indeholder 3 blisterstrimler.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Farmakodynamik

Exemestan er en steroid-type aromatasehæmmer (irreversibel form), der i struktur ligner den naturlige komponent androstenedion. I postmenopausen produceres østrogener i den kvindelige krop hovedsageligt ved at omdanne androgener til dem - under påvirkning af aromataseenzymet i perifert væv.

Østrogenblokade gennem aromatasehæmning er en effektiv, selektiv hormonel tilgang til behandling af postmenopausal brystkræft.

Oral administration af lægemidlet i postmenopausen reducerer serumøstrogenniveauet signifikant allerede ved en dosis på 5 mg. Lægemidlet opnåede maksimal suppression (> 90%) ved doser på 10-25 mg. Som følge af anvendelse af en daglig dosis på 25 mg af lægemidlet hos patienter med brystkræft blev den samlede aktivitet af aromatase-stoffet reduceret med 98%.

Exemestan har ingen østrogen eller progestogen effekt. Den svage androgene effekt skyldes sandsynligvis 17-hydroderivatet og observeres hovedsageligt ved brug af lægemidlet i høje doser.

Som et resultat af undersøgelsen af lægemidlets virkning på kroppen under langvarig brug blev der ikke fundet nogen signifikant effekt af binyrerne på processen med biosyntese af aldosteron eller kortisol. Deres niveau blev målt før eller efter at have taget en ACTH-prøve - dette demonstrerer lægemidlets selektivitet i forhold til andre enzymer involveret i steroidogen metabolisme. Dette gør det muligt at opgive HRT med mineralokortikoider og GCS.

En lille stigning i niveauet af FSH, såvel som LH i serum, blev observeret selv ved indtagelse af små doser. Men denne effekt er forventelig for denne farmakologiske kategori og er sandsynligvis en konsekvens af feedback på hypofyseniveau. Det skyldes et fald i østrogenniveauet, hvilket resulterer i, at frigivelsen af gonadotropiner gennem hypofysen stimuleres (inklusive postmenopausen).

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Farmakokinetik

Efter intern brug absorberes lægemidlet hurtigt. Størstedelen af dosis absorberes fra mave-tarmkanalen. Biotilgængelighedsindekset hos mennesker er ukendt, men der er antydninger af, at det er begrænset af en signifikant first-pass-effekt i leveren. Hos dyr er dette indeks 5%.

Når man tager en enkelt dosis af lægemidlet, nås den maksimale plasmakoncentration (18 ng/ml) efter 2 timer. Det blev konstateret, at indtagelse sammen med mad fremskynder absorptionen, og plasmaindikatoren stiger med 40% sammenlignet med samme niveau efter indtagelse af lægemidlet på tom mave.

Lægemidlets distributionsvolumen (uden korrektion for det orale biotilgængelighedsindeks) er 20.000 l. Farmakokinetikken er lineær, og den terminale halveringstid er 24 timer. Syntesen med plasmaprotein er 90 % uanset lægemiddelkoncentrationen. Den aktive komponent syntetiseres sammen med henfaldsprodukter med erytrocytter.

Gentagen brug af exemestan resulterer ikke i uventet ophobning af stoffet i kroppen.

Det aktive stof metaboliseres ved oxidation af methylradikalet i position 6 ved hjælp af CYP 3A4-isoenzymet eller ved reduktion af 17-ketogruppen med aldo-keto-reduktase med efterfølgende konjugering. Exemestans clearancehastighed er cirka 500 l/t (uden mulige justeringer for oral biotilgængelighed).

Med hensyn til aromatasehæmning er nedbrydningsprodukterne af exemestan enten fuldstændigt inaktive eller mindre aktive end moderstoffet. Administration af en enkelt dosis af 14C-mærket forbindelse viste, at elimineringen af lægemidlet og dets nedbrydningsprodukter generelt forekom over ca. 1 uge. Dosis blev udskilt i lige store dele (40 % af hver) i fæces og urin. Ca. 0,1-1 % af den radioaktive dosis blev elimineret uændret (radioaktivt mærket stof) i urinen.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Dosering og indgivelse

Den anbefalede daglige dosis er 25 mg (1 tablet). Drik én gang dagligt, helst efter måltider.

Ved tidlig brystkræft bør behandlingen vare indtil udgangen af 5 år med sekventiel kombinationshormonbehandling (tamoxifen og senere exemestan) eller mindre, hvis der opstår fjerne eller lokale metastaser eller en kontralateral tumor.

Patienter med fremskreden brystkræft skal tage lægemidlet, indtil kræften udvikler sig mærkbart.

For patienter med lever- eller nyresvigt er dosisjustering ikke nødvendig.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Brug Exomesin under graviditet

Der er ingen kliniske data om brugen af Exomesin hos gravide kvinder. Dyreforsøg har vist, at lægemidlet har reproduktionstoksicitet, hvorfor dets anvendelse under graviditet er forbudt.

Kontraindikationer

Kontraindikationer omfatter: intolerance over for den aktive komponent eller hjælpestoffer i lægemidlet, samt præmenopausale perioder.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Bivirkninger Exomesin

Samlet set blev lægemidlet godt tolereret under kliniske forsøg (anvendt ved den anbefalede daglige dosis på 25 mg), og bivirkningerne var generelt moderate til milde:

• metaboliske processer: ofte udviklet anoreksi;
• psykiske lidelser: primært søvnløshed, også ret ofte udvikling af depression;
• organer i nervesystemet: ofte – hovedpine, ret ofte også – forekomst af svimmelhed eller karpaltunnelsyndrom, sjældent – en følelse af døsighed;
• hjerte-kar-system: hedeture (meget almindeligt);
• fordøjelsessystemets organer: kvalme observeres oftest, men mavesmerter, dyspepsisymptomer, diarré, forstoppelse og opkastning kan ofte udvikle sig;
• subkutant væv og hud: meget ofte øges sveden, alopeci og hududslæt observeres også ret ofte;
• Skelet- og knoglesystem: meget ofte er der smerter i skeletmusklerne såvel som leddene (udvikling af ledsmerter og, sjældnere, slidgigt, gigt, smerter i muskler, lemmer eller ryg, og derudover en stiv fornemmelse i leddene), der forekommer ofte brud eller osteoporose;
• Systemiske lidelser: primært udvikling af træthed, sjældnere perifer hævelse eller smerte forekommer, asteni udvikler sig ret sjældent.

[ 24 ], [ 25 ]

Overdosis

Kliniske studier har vist god tolerabilitet af lægemidlet efter raske frivillige, der har taget en enkelt dosis på op til 800 mg, samt efter at patienter med udbredt brystkræft (i overgangsalderen) har taget en dosis på op til 600 mg. Størrelsen af en enkelt dosis af lægemidlet, der kan føre til udvikling af symptomer, der er farlige for helbredet og livet, er ukendt. Dødsfald hos dyr forekom efter administration af en enkelt dosis, der henholdsvis oversteg den anbefalede humane dosis 2000 og 4000 gange (udtrykt i dosis pr. mg/m2 ⁾.

Lægemidlet har ingen specifik modgift; symptomatisk behandling er påkrævet i tilfælde af overdosis. Støttende foranstaltninger er også nødvendige - konstant overvågning af patienten samt omhyggelig overvågning af alle vitale tegn.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Interaktioner med andre lægemidler

In vitro-test har vist, at lægemidlet metaboliseres af hæmoprotein 450 (CYP) 3A4 og aldo-keto-reduktase. Lægemidlet er ikke en blokker af nogen af de vigtigste CYP-isoenzymer. Specifik hæmning af CYP 3A4-elementet af stoffet ketoconazol har ingen mærkbar effekt på Exomesins farmakokinetiske egenskaber.

Ved undersøgelse af interaktionen med stoffet rifampicin (en udtalt hæmmer af CYP 450-elementet) blev det konstateret, at dets kombination (ved en daglig dosis på 600 mg) med en enkelt dosis Exomesin reducerer AUC-niveauet for sidstnævnte med 54% og peakkoncentrationsindikatoren med 41%. Det antages, at kombination med antikonvulsiva (f.eks. carbamazepin eller phenytoin), rifampicin samt plantelægemidler, der indeholder perikon (det inducerer CYP3A4-elementet), kan reducere lægemidlets effektivitet.

Exemestan bør kombineres med forsigtighed med lægemidler med et lille lægemiddelspektrum, der også metaboliserer CYP3A4-elementet. Der findes data om klinisk erfaring med kombineret brug af Exomesin og andre antitumorlægemidler.

Det er forbudt at kombinere lægemidlet med lægemidler, der indeholder østrogener, da deres kombination forårsager en negativ farmakologisk effekt.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Opbevaringsforhold

Opbevares under standardbetingelser for lægemidler, utilgængeligt for små børn. Temperatur – højst 25 °C.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Holdbarhed

Exomesin er egnet til brug i 3 år fra lægemidlets fremstillingsdato.

[ 42 ]