Cyclosporin i blodet

Koncentrationen af cyclosporin i blodet ved terapeutiske doser (peakkoncentration) er 150-400 mg/ml. Den toksiske koncentration er mere end 400 mg/ml.

Halveringstiden for cyclosporin er 6-15 timer.

Cyclosporin anvendes i vid udstrækning som et effektivt immunsuppressivt middel til at undertrykke graft-versus-host-reaktionen efter knoglemarvs-, nyre-, lever- og hjertetransplantationer og i behandlingen af visse autoimmune sygdomme.

Cyclosporin er et lipidopløseligt peptidantibiotikum, der forstyrrer tidlig differentiering af T-lymfocytter og blokerer deres aktivering. Det undertrykker transkriptionen af gener, der koder for syntesen af IL-2, 3, γ-interferon og andre cytokiner produceret af antigenstimulerede T-lymfocytter, men blokerer ikke effekten af andre lymfokiner på T-lymfocytter og deres interaktion med antigener.

Lægemidlet administreres intravenøst og tages oralt. Ved organtransplantation begynder behandlingen 4-12 timer før transplantationsoperationen. Ved rød knoglemarvstransplantation administreres den første dosis cyclosporin dagen før operationen.

Normalt administreres den initiale dosis af lægemidlet intravenøst langsomt (drop over 2-24 timer) i 0,9% natriumchloridopløsning eller 5% glukoseopløsning med en hastighed på 3-5 mg/(kg.dag). Derefter fortsættes intravenøse injektioner i 2 uger, og derefter skiftes til oral vedligeholdelsesbehandling med en dosis på 7,5-25 mg/kg dagligt.

Efter oral administration absorberes cyclosporin langsomt og ufuldstændigt (20-50%). I blodet binder 20% af cyclosporinen sig til leukocytter, 40% til erytrocytter, og 40% findes i plasmaet på HDL. På grund af denne fordeling af cyclosporin er det at foretrække at bestemme dens koncentration i blodet frem for bestemmelsen i plasma eller serum, da den mere præcist afspejler den sande koncentration. Cyclosporin metaboliseres næsten fuldstændigt i leveren og udskilles i galden. Lægemidlets halveringstid er 6-15 timer. Antikonvulsiva øger metabolismen af cyclosporin, mens erythromycin, ketoconazol og calciumkanalblokkere sænker den. Den maksimale koncentration af cyclosporin efter oral administration observeres efter 1-8 timer (i gennemsnit - efter 3,5 timer), koncentrationen falder efter 12-18 timer. Ved intravenøs administration opnås den maksimale koncentration af cyclosporin i blodet 15-30 minutter efter administrationens afslutning, og faldet sker efter 12 timer.

Det grundlæggende princip for optimal brug af cyclosporin er et afbalanceret valg mellem individuelle terapeutiske og toksiske koncentrationer af lægemidlet i blodet. Da cyclosporin har udtalt intra- og interindividuel variation i farmakokinetik og metabolisme, er det meget vanskeligt at vælge en individuel dosis af lægemidlet. Derudover korrelerer den indtagne dosis af cyclosporin dårligt med dets koncentration i blodet. For at opnå den optimale terapeutiske koncentration af cyclosporin i blodet er det nødvendigt at overvåge den.

Regler for blodindsamling til forskning. Venøst helblod testes. Blodet tages i et reagensglas med ethylendiamintetraeddikesyre 12 timer efter indtagelse eller administration af cyclosporin. Ved nyretransplantation bør den terapeutiske koncentration af cyclosporin 12 timer efter indtagelse ligge i området 100-200 mg/ml, ved hjertetransplantation - 150-250 mg/ml, lever - 100-400 mg/ml, rød knoglemarv - 100-300 mg/ml. En koncentration under 100 mg/ml har ikke en immunsuppressiv effekt. Hvis cyclosporinkoncentrationen i de første uger efter transplantationen er under 170 mg/ml, kan transplantatet dog blive afstødt, så det er nødvendigt at opretholde det på et niveau på 200 mg/ml eller højere; efter 3 måneder reduceres koncentrationen normalt til 50-75 ng/ml og opretholdes på dette niveau resten af patientens liv. Hyppigheden af overvågning af cyclosporin i blodet: dagligt ved levertransplantation og 3 gange om ugen ved nyre- og hjertetransplantation.

Den mest almindelige bivirkning ved cyclosporin er nefrotoksicitet, som forekommer hos 50-70% af nyretransplantationspatienter og hos en tredjedel af hjerte- og levertransplantationspatienter. Cyclosporin-nefrotoksicitet kan manifestere sig i følgende syndromer:

• forsinket indsættende funktion af transplanterede organer, som forekommer hos 10% af patienter, der ikke får cyclosporin, og hos 35%, der får det; dette problem kan løses ved at reducere dosis af cyclosporin;
• reversibelt fald i SCF (kan forekomme ved cyclosporinkoncentrationer i blodet på 200 mg/ml eller mere og udvikles altid ved koncentrationer over 400 mg/ml); serumkreatininkoncentrationen begynder at stige på den 3.-7. dag efter en stigning i cyclosporinkoncentrationen, ofte på baggrund af oliguri, hyperkaliæmi og nedsat renal blodgennemstrømning, og falder 2-14 dage efter et fald i cyclosporindosis;
• hæmolytisk uræmisk syndrom;
• Kronisk nefropati med interstitiel fibrose, som forårsager irreversibelt tab af nyrefunktion.

Normalt er disse toksiske virkninger reversible ved reduktion af lægemiddeldosis, men i de fleste tilfælde er det meget vanskeligt at skelne mellem cyclosporin-nefrotoksicitet og transplantatafstødning.

En anden alvorlig, omend mindre almindelig, bivirkning af cyclosporin er hepatotoksicitet. Leverskade udvikles hos 4-7% af transplantationspatienter og er karakteriseret ved øget aktivitet af ALAT, AST, alkalisk fosfatase og total bilirubinkoncentration i blodserum. Manifestationer af hepatotoksicitet afhænger af dosis af cyclosporin og er reversible ved et fald i dosis.

Andre bivirkninger af cyclosporin omfatter hypertension og hypomagnesæmi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]