Stamceller mod Downs syndrom og Alzheimers sygdom: fælles mål og personlige tilgange

Forskere fra Tohoku Medical Megabank Organization på Tohoku University (Japan) har offentliggjort en omfattende gennemgang af nuværende og lovende stamcelletilgange til behandling af Downs syndrom (DS) og Alzheimers sygdom (AD) inden for stamcelleforskning og -terapi. Trods deres forskellige ætiologier - trisomi 21 i DS og aldersafhængig akkumulering af β-amyloid og tau-patologi i AD - er begge sygdomme karakteriseret ved lignende mekanismer for neuroinflammation, oxidativ stress og tab af synaptiske forbindelser, hvilket gør dem til potentielle mål for celleterapier.

Kilder til stamceller og deres potentiale

• Neurale stamceller (NSC'er). De er i stand til at differentiere til nye neuroner og astrocytter. I prækliniske modeller af diabetes og Alzheimers sygdom resulterede NSC-transplantation i

  • genoprettelse af antallet af neuroner i hippocampus,
  • forbedring af indlæring og hukommelse (forbedring af præstation i labyrinttests)
  • reducerer niveauet af proinflammatoriske cytokiner (TNF-α, IL-1β) med 40-60%.

• Mesenkymale stamceller (MSC'er). Gennem udskillelse af trofiske faktorer (BDNF, GDNF) og exosomer reduceres neuroinflammation og endogen neurogenese stimuleres. I modeller af Alzheimers-patienter bekræftede de

  • reduktion af amyloidplakker med 30-50%,
  • genoprettelse af synaptisk tæthed (PSD95, Synaptophysin).

• Inducerede pluripotente stamceller (iPSC'er). De er udvundet fra celler fra patienter med diabetes eller Alzheimers sygdom og muliggør skræddersyet sygdomsmodellering, test af terapeutiske interventioner og potentielt skabelse af autokompatible transplantationer.

• Embryonale stamceller (ESC'er): Med den højeste plasticitet forbliver de en vigtig kilde til grundforskning, selvom deres kliniske anvendelse er begrænset af etiske standarder.

Generelle terapeutiske mekanismer

1. Anti-amyloidogen aktivitet. MSC- og NSC-celler stimulerer mikroglia og astrocytter til at opsluge β-amyloid, hvilket fremskynder dets fjernelse fra parenkymet.
2. Modulering af neuroinflammation. Sekreterede faktorer fra MSC'er reducerer NLRP3-inflammasomaktivering og undertrykker migrationen af proinflammatoriske astrocytter (A1-fænotype).
3. Stimulering af endogen neurogenese. NSC og vækstfaktorer fra MSC aktiverer reserve neuronale progenitorer i den subventrikulære zone og hippocampus.
4. Antioxidant effekt. MSC-exosomer bærer miRNA og proteiner, der øger ekspressionen af antioxidantgener (NRF2, SOD2).

Stadier af klinisk udvikling

• Alzheimers sygdom.

  • Tidlige fase I/II kliniske forsøg med MSC og NSC er i gang, hvor følgende allerede er bemærket:

    • en tendens til forbedring i MMSE og ADAS-Cog kognitive tests på 10-15% efter 6 måneder,
    • reduktion i niveauet af p-tau og β-amyloid i cerebrospinalvæsken.

• Downs syndrom.

  • Indtil videre, begrænset til prækliniske studier i musemodeller, forbedrer transplanterede NSC'er kognitiv præstation og reducerer mikroglial hyperplasi.
  • De første kliniske pilotstudier af MSC-administration er planlagt for at vurdere sikkerhed og indvirkning på neurologiske funktioner.

Vigtigste udfordringer og fremtidige retninger

• Etiske og regulatoriske problemstillinger ved brugen af ESC og iPSC.
• Risiko for tumorer og immunafstødning, især ved ESC.
• Standardisering af protokoller: dosering, leveringsvej (intracerebralt, intratekalt), optimalt interventionstidspunkt.
• Personalisering af terapi: kombination af patientens genetiske information (f.eks. APOE-genotype ved Alzheimers sygdom) og stamcelletype for maksimal effektivitet.
• Kombinationsmetoder: kombination af celletransplantationer med β-amyloidvaccination eller τ-proteinkinasehæmmere.

Gennemgangen fremhæver, at selvom Downs syndrom og Alzheimers sygdom har forskellige årsager, overlapper deres neurodegenerative mekanismer hinanden, og stamceller er ved at blive et alsidigt værktøj til at modulere dem. "Overgangen fra præklinisk til klinisk vil kræve en samordnet indsats fra neuroforskere, genetikere og etikere," konkluderer forfatterne. "Men potentialet for at ændre forløbet af disse sygdomme er enormt."