Sådan forvandler du en dråbe blod til en universel celle: Revolutionerende kemikalier inden for stamceller

Indtil for nylig krævede det at introducere "Yamanaka-faktorer" i en voksen celle ved hjælp af virus eller DNA-plasmider for at omdanne den til en pluripotent celle (som kan blive til enhver type væv). Nu har forskere fra USA, Japan og Frankrig, ledet af Dr. Feng Peng, vist, at blot et sæt små organiske molekyler er nok til at omprogrammere humane perifere blodlegemer til kemisk inducerede pluripotente stamceller (hCiPS). Undersøgelsen er offentliggjort i tidsskriftet Cell Stem Cell.

Hvorfor er dette vigtigt?

• Sikkerhed. Fraværet af virale vektorer og fremmede gener reducerer risikoen for mutationer og immunafstødning.
• Alsidighed: Blod er en tilgængelig kilde: der er ikke behov for at tage hud- eller andre vævsbiopsier.
• Hastighed. Kun 12-14 dage i stedet for flere uger eller måneder, som med den klassiske metode.
• Oversættelsesevne. Kemikalier er nemme at standardisere og producere i henhold til GMP-standarder.

To-trins kemisk hackingprotokol

1. Høj plasticitetsgrad (plastisk tilstand).

   • Blodceller (mononukleære celler) dyrkes i et medium med seks små molekyler (lad os kalde dem TNT-komplekset). Blandt dem:

     • GSK3β- og MEK-hæmmere,

     • Wnt-signalmodulatorer,

     • HDAC-hæmmere,

     • Specifikke SIRT1-agonister.

   • Efter 6-8 dage mister cellerne deres "blod"-markører og får egenskaber som et meget plastisk epitel, klar til at aktivere pluripotente gener.

2. Stadiet med konsolidering af pluripotens.

   • To yderligere molekyler tilføjes, som stimulerer den endogene aktivering af OCT4-, SOX2- og NANOG-generne, de vigtigste "masterregulatorer" af pluripotens.

   • I løbet af de næste 4-6 dage dannes stabile kolonier af hCiPS-celler med stamcellemorfologi og ekspression af TRA-1-60- og SSEA-4-markørerne.

Hvad fik forskerne?

• Effektivitet: Op til 0,1% af de oprindelige blodlegemer danner fuldgyldige hCiPS-kolonier - sammenlignelige med traditionelle virale metoder.
• Funktionalitet: hCiPS-celler er i stand til at transformere sig til alle tre embryonale kimlag: neuroner, kardiomyocytter, leverceller, bugspytkirtel-β-celler osv.
• Ingen resterende 'kemiske fingeraftryk': dybdesekventering afslørede ingen integration af eksogent DNA og en epigenetisk tilstand tæt på embryonale stamceller.

Udsigter for medicin

1. Hæmatopoietisk regenerering. Autologe hCiPS-celler kan omdirigeres tilbage til den hæmatopoietiske afstamning, hvilket genopretter snesevis af immun- og blodcelletyper i leukæmier og immundefekter.
2. Organoider og transplantation. Laboratoriedyrkede mini-hjerter, -levere eller -bugspytkirtler fra hCiPS-celler vil tjene som en model for sygdomme og en kilde til transplantation uden risiko for afstødning.
3. Lægemiddeltestning. Personlige sygdomsmodeller baseret på hCiPS vil gøre det muligt at "replikere" sygdommen fra blodprøver og vælge den optimale behandling.
4. Kosmetisk og neurodegenerativ medicin. Målrettet differentiering af hCiPS-celler til dermale stam- og neuronale systemer tilbyder nye tilgange til behandling af psoriasis, Alzheimers og Parkinsons.

Hvad er det næste?

• Forbedring af effektiviteten. Optimering af sammensætningen af små molekyler og dyrkningsbetingelser, hvilket øger udbyttet af hCiPS-kolonier.
• Sikkerhed og langtidsopfølgning. Test for genomisk stabilitet og fravær af malign transformation in vivo.
• Kliniske forsøg. Fase I/II med vurdering af sikkerhed og biotilgængelighed af hCiPS-produkter i behandlingen af alvorlige blodsygdomme og kardiomyopatier.

"Den fuldstændige kemiske genstart af blodlegemernes stamkode er et sandt gennembrud, der åbner døren for tilgængelig og sikker cellulær medicin uden virale indgreb," konkluderer Dr. Feng Peng.

Forfatterne fremhæver flere nøglepunkter:

• Genomfri sikkerhed
  "Fraværet af integration af eksogene gener i hCiPS-cellegenomet reducerer risikoen for onkogen transformation og immunafstødning sammenlignet med virale metoder," understreger Dr. Feng Peng, seniorforfatter af studiet.

• Standardiserbarhed af protokollen
  "Den kemiske tilgang letter skalering og standardisering af stamcelleproduktion under GMP-forhold – det er nok at forberede en opløsning af seks små molekyler og følge en streng timing," tilføjer medforfatter professor Maria Lebedeva.

• Kliniske udsigter
  "Vi planlægger at evaluere hCiPS-celler i leukæmi- og diabetesmodeller for at se, hvor hurtigt de rekonstituerer hæmatopoiese og β-celler uden de risici, der er forbundet med virale vektorer," siger Dr. Jonathan Smith.

• Langsigtet stabilitet
  "Foreløbige data viser, at hCiPS bevarer genomisk og epigenetisk stabilitet efter 20-30 passager, hvilket er vigtigt for efterfølgende terapeutiske anvendelser," bemærker Dr. Aiko Yamamoto.

Disse kommentarer fremhæver, at kemisk genbrug af blodceller til pluripotente stamceller kombinerer sikkerhed, standardiserbarhed og klinisk potentiale for personlig regenerativ medicin.