Proteomisk analyse afslører aldringsbaner i 13 menneskelige organer

Et internationalt forskerhold ledet af det kinesiske videnskabsakademi har skabt et proteomisk atlas over menneskelig aldring baseret på 13 organer, der identificerer vævsspecifikke biologiske ure, forskydning mellem transkriptomer og proteomer og udskilte proteiner, der kan accelerere systemisk tilbagegang.

Baggrund: Hvorfor er dette vigtigt?

Organældning er en nøglefaktor i sårbarhed over for kroniske sygdomme. Tidligere var fokus på plasmaproteiner og DNA-methylering, men systematisk kortlægning af proteinældning på tværs af organer var ikke blevet udført. Det nye proteomiske atlas udfylder dette hul.

Hvad forskerne gjorde

• I artiklen "Comprehensive human proteome profiles across a 50-year lifespan reveal aging trajectories and signatures" ( Cell journal) udførte forskerne en proteomisk analyse af flere væv, der strakte sig over fem årtier af voksenlivet.
• Prøver fra 76 personer i alderen 14 til 68 år blev analyseret: i alt 516 vævsprøver + plasma.
• Højpræcisions massespektrometrisk profilering og parallel transkriptomisk analyse blev anvendt.

Nøgleresultater

Kvantitative data:

• Mere end 12.700 proteiner fra det kardiovaskulære, fordøjelses-, immun-, endokrine, respirations-, hud- og muskuloskeletale system blev målt.
• Nukleare og mitokondrielle proteiner var dominerende, især i væv med høj metabolisk aktivitet.

Forstyrrelse af forbindelsen mellem RNA og proteiner:

• I alle organer observeres et fald i korrelationen mellem mRNA- og proteinniveauer med alderen, især i milt, lymfeknuder og muskler.
• Proteiner ansvarlige for syntese, foldning og udnyttelse faldt også: ribosomale underenheder, chaperoner osv.

Proteintriade for aldring:

• Der blev påvist akkumulering af amyloidproteiner (SAA1, SAA2), immunoglobuliner og komplementfaktorer.
• Forfatterne beskrev en amyloid-immunoglobulin-komplement-akse, der driver inflammation, og peger på et sammenbrud af proteinkvalitetskontrollen i celler og dens forbindelse til systemiske problemer.

Biologisk ur og organspecifik aldring

• Et proteomisk ur blev konstrueret for at estimere den biologiske alder af forskellige væv (ved hjælp af elastisk nettoregression).
• Prognosepræcision: Spearman-koefficienter fra 0,74 til 0,95.
• TIMP3 (hæmmer af metalloproteinaser) - blev inkluderet i 9 organspecifikke modeller.
• De mest udtalte ændringer er i aorta, især mellem 45 og 55 år.

Sekreterede proteiner og interorganinteraktioner

• Proteiner, der forstærker aldring på systemisk niveau, er blevet identificeret.
• CXCL12, et kemokin associeret med SASP (senescent sekretorisk fænotype), var opreguleret i 9 væv.
• Aorta, milt og binyrer fremkom med alderen som de vigtigste kilder til kommunikation mellem organer.

"Senohab" er en kilde til aldringssignaler:

• 24 plasmaligand-receptorpar associeret med senescente celler blev identificeret.
• Aorta er blevet kaldt "senohub" - den centrale knude, der initierer aldring mellem organer.

Eksempler på initiatormolekyler

• GAS6 (TAM-receptorligand):

• Med alderen ophobes det i plasma og aorta.
• Forårsager ældning af endotel- og glatte muskelceller, inflammation og forstyrrelse af angiogenese.
• Mus injiceret med GAS6 viste vaskulær inflammation, nedsat fysisk aktivitet og vævsdegeneration.

• GPNMB:

• Det forårsagede også markører for aldring, inflammation og reduceret cellemigration og evnen til angiogenese.
• Hos mus forværrede det motorfunktionen og øgede vaskulær inflammation.

Yderligere observationer

• Generel epigenetisk ustabilitet;
• Koordineret nedgang i mitokondriefunktion;
• Ombygning af proteinkomplekser;
• Et tidligt tegn på aldring kommer fra binyrerne.

Konklusion

Undersøgelsen viser, at vaskulært væv fungerer som sensorer og transmittere af aldring, og udskilte proteiner (såsom GAS6 og GPNMB) fungerer som molekylære agenter for interorganal ældning.

Det resulterende proteomiske atlas over aldring er en ressource, der kan føre til nye tilgange til diagnosticering af biologisk alder, forebyggelse og behandling af aldersrelaterede sygdomme.