Paracetamol under graviditet og risikoen for neurologiske udviklingsforstyrrelser hos børn

En systematisk gennemgang, der anvendte den strenge Navigation Guide-protokol, blev offentliggjort i Environmental Health (14. august 2025): Forfatterne vurderede sammenhængen mellem prænatal brug af paracetamol (acetaminophen) og neurologisk udvikling hos børn. Af de 46 udvalgte studier viste de fleste en positiv sammenhæng med risikoen for ADHD, ASD og andre NDD (neurologiske udviklingsforstyrrelser); desuden fandt studier af højere kvalitet oftere en sammenhæng. Metaanalyse blev ikke udført på grund af heterogenitet, men den overordnede konklusion er, at dataene er i overensstemmelse med en øget risiko og kræver en restriktiv tilgang til brug under graviditet (minimum effektiv dosis, kortest forløb, af medicinske årsager).

Baggrund

Hvorfor er der overhovedet en debat om paracetamol under graviditet?
Paracetamol (acetaminophen, APAP) er det mest anvendte smertestillende og febernedsættende middel hos gravide kvinder; det bruges af mange kvinder verden over. Nogle epidemiologiske undersøgelser har dog fundet en sammenhæng mellem prænatal brug af APAP og en øget risiko for neurologiske udviklingsforstyrrelser hos børn (primært ADHD og ASD) i mange år, mens andre ikke har bekræftet en sådan sammenhæng. Spørgsmålet er derfor mellem risikoen ved ubehandlet smerte/feber og de hypotetiske risici ved lægemidlet, hvilket kræver en afbalanceret og transparent vurdering af den samlede evidens.

Hvad viste de vigtigste observationsstudier?

• Adskillige store kohortestudier har rapporteret en sammenhæng mellem brug af APAP under graviditet og øget risiko for adfærdsproblemer/ADHD hos børn (JAMA Pediatrics, 2014, er et klassisk eksempel). For nylig har biomarkørstudier knyttet niveauet af APAP-metabolitter i navlestrengsblod til ADHD- og ASD-risiko på en dosis-respons-måde. Disse studier har øget opmærksomheden på emnet, fordi de er mindre afhængige af recall-bias.
• Samtidig fandt søskendekontrolanalyser (2024) ingen sammenhæng mellem prænatal brug af APAP og risiko for ADHD/ASD/intellektuel handicap, hvilket peger på en mulig rolle for familiær konfundering (genetik, miljø, årsager til at tage lægemidlet). Dette understreger, at resultaterne afhænger af design og kontrol af konfunderende faktorer.

Mulige mekanismer (hvorfor er dette overhovedet muligt?)
APAP krydser frit placenta og blod-hjerne-barrieren; dets metabolisme ændres under graviditet, hvilket teoretisk set kan påvirke fosterets sårbarhed. Metabolismeveje via endokrine effekter, oxidativ stress og effekter på placentatrofoblaster diskuteres; prækliniske modeller giver biologisk plausibilitet for dette.

Hvorfor det er vigtigt, hvordan man præcist opsummerer evidensen
Navigationsguidens metode (overførsel af "reglerne" for evidensbaseret medicin til miljø-/reproduktiv epidemiologi) specificerer præregistreringsprotokol, systematisk søgning, grundig risikovurdering af bias og adskillelse af den videnskabelige del fra værdier/præferencer. Dette reducerer vilkårligheden af "narrative" gennemgange og gør konklusioner mere reproducerbare.

Hvad den nye gennemgang tilføjer til Environmental Health (2025)
Forfatterne udførte en systematisk søgning (februar 2025), inkluderede 46 originale studier og udførte på grund af betydelig heterogenitet en kvalitativ syntese uden metaanalyse. Konklusion: Det overordnede billede er i overensstemmelse med en øget risiko for neurologiske udviklingsforstyrrelser hos børn med prænatal APAP-brug, hvor studier af højere kvalitet er mere tilbøjelige til at finde en sammenhæng. I praksis anbefales en forsigtighedstilgang: brug kun paracetamol når det er indiceret, ved den laveste effektive dosis og i den korteste forløb.

Hvordan stemmer dette overens med kliniske retningslinjer?
Faglige selskaber (f.eks. ACOG) understreger manglen på dokumenteret årsagssammenhæng med "fornuftig" brug af APAP og anser det stadig for at være det foretrukne smertestillende/febernedsættende middel under graviditet - med informeret valg og konsultation med en læge. Konsensuspositionen i dag er: selvmediciner ikke, men tolerer ikke farlig feber/smerter; om nødvendigt - kortvarigt og med en minimumsdosis.

Kontekstkonklusion
Feltet er fortsat kontroversielt: Der er signaler fra biomarkør- og kohortestudier, der taler for en association, og der er en "nul" med streng kontrol for familiefaktorer. En ny systematisk gennemgang af Navigationsguiden formulerer præcist konklusionen: forsigtighed er nu passende, da der parallelt er behov for multicenter prospektive kohorter med præcis måling af dosis/varighed og biomarkører, samt designs, der minimerer konfounding pr. indikation.

Hvad gjorde de præcist?

Forskerne udførte en søge- og screeningstragt (PubMed indtil 25.02.2025 + verifikation i Web of Science/Google Scholar), der kun omfattede originale observationsstudier hos mennesker om eksponeringen "paracetamol under graviditet → barnets neurologiske udvikling". Kvaliteten og risikoen for systematiske fejl blev vurderet i henhold til Navigation Guide/GRADE-skalaen (blinding, eksponerings-/resultatmåling, konfounding, selektiv rapportering osv.). På grund af heterogeniteten i design og metrikker udførte forfatterne en kvalitativ syntese i stedet for en metaanalyse.

Nøgleresultater

• 46 studier blev inkluderet i den endelige stikprøve; af disse rapporterede 27 en signifikant positiv association (flere NRR'er hos børn med prænatal brug af paracetamol), 9 rapporterede en nul-association, og 4 rapporterede en negativ (beskyttende) association.
• Prædiktor for kvalitet: Forfattere vurderede studier af høj kvalitet som mere tilbøjelige til at vise en sammenhæng end studier med en højere risiko for systematiske fejl (f.eks. er retrospektive undersøgelser efter et barns diagnose underlagt recall-bias).
• Resuméet af gennemgangen: Dataene er i overensstemmelse med sammenhængen "paracetamol under graviditet → ↑ risiko for bivirkninger hos afkommet" (herunder ADHD og ASD). Forfatterne foreslår øjeblikkelige praktiske skridt til at informere gravide kvinder: brug kun lægemidlet som angivet, i minimumsdosis og i den korteste periode.

Hvorfor er dette vigtigt?

Paracetamol er det mest almindeligt anvendte håndkøbssmertestillende/febernedsættende middel under graviditet (>50-60 % af gravide kvinder rapporterer at bruge det). Midt i den langvarige beroligende tale om "sikkerhed" modtager gravide kvinder og læger modstridende signaler. Den nye vurdering af Navigation Guide er en transparent, struktureret ramme for observationsbeviser, der tilføjer vægt til forsigtighedsprincippet: forsigtighedsprincippet indtil endelig årsagssammenhæng.

Kontekst: Hvorfor meninger er forskellige

• I 2021 opfordrede en gruppe eksperter til forholdsregler vedrørende paracetamol under graviditet (minimumsdoser/tidspunkter som angivet).
• Faglige selskaber, herunder ACOG, reagerede ved at understrege manglen på en dokumenteret årsag-virkningssammenhæng med "forsigtig" brug og ændrede ikke de kliniske retningslinjer med henvisning til risiciene ved alternativer (feber, smerter).
• Vi tilføjer, at nogle store kohorter og søskendeanalyser også har givet nulresultater, hvilket rejser spørgsmålet om konfundering baseret på indikation (f.eks. selve årsagen til indlæggelse - infektion/feber). Dette er en anden grund til, at forfatterne af den aktuelle gennemgang er bekymrede over kvalitetsvurdering og triangulering af forskellige typer studier.

Hvad betyder dette i praksis?

• Må ikke selvmedicineres. Enhver medicin under graviditet - efter konsultation.
• Hvis paracetamol virkelig er nødvendigt for indikationerne (feber, stærke smerter), skal man holde sig til principperne om den minimale effektive dosis og den korteste behandling. Dette er i overensstemmelse med både "forsigtigheds"-positionen og de nuværende anbefalinger.
• Ved kroniske smerter/tilbagevendende hovedpine, drøft ikke-medicinske strategier og alternativer med din fødselslæge/gynækolog.

Begrænsninger

Dette er en systematisk gennemgang af observationsstudier: den styrker evidenskonsistensen, men beviser ikke kausalitet. Forfatterne undgik bevidst metaanalyse på grund af heterogenitet i eksponering/resultat og forskelle i kontrol af konfoundere; den endelige konklusion er baseret på kvalitativ vurdering og risiko for bias. Der er behov for prospektive kohorter med biomarkører, bedre måling af dosis/varighed og analytiske designs, der reducerer konfoundering pr. indikation.

Kilde: Prada D., Ritz B., Bauer AZ, Baccarelli AA et al. Evaluering af evidensen for brug af paracetamol og neurologiske udviklingsforstyrrelser ved hjælp af Navigation Guide-metoden, Environmental Health, 14. august 2025 (fri adgang). doi.org/10.1186/s12940-025-01208-0