mRNA-medicin til hjertet: Fra karvækst efter hjerteanfald til genomredigering

I en anmeldelse offentliggjort i Theranostics opsummerede kinesiske og internationale kardiologer de nuværende resultater og udsigter for brugen af modificeret mRNA-terapi i kardiologi. MRNA-platformen muliggør hurtig produktion af målrettede proteiner direkte i det ønskede væv uden risiko for integration i genomet, hvilket gør den til et ideelt værktøj til myokardieregenerering, sænkning af kolesterol, bekæmpelse af fibrose og endda genomredigering.

1. Genoptræning efter et hjerteanfald

• mRNA-VEGF-A: Direkte administration af LNP-pakket mRNA, der koder for vaskulær endotelvækstfaktor A, i infarktzonen hos mus og grise inducerede signifikant angiogenese (vækst af nye kapillærer) og forbedrede myokardieperfusion inden for 7-14 dage.
• Reduktion af infarktmasse: Kardiomyocytter omkring arret viste reduceret apoptose og øget proliferation, hvilket resulterede i en 30-40% reduktion i infarktarealet sammenlignet med kontrolgruppen.

2. Bekæmpelse af åreforkalkning og hyperkolesterolæmi

• mRNA-PCSK9-hæmmere: Brug af LNP-leverede mRNA'er, der producerer små antistoffer eller enkeltkædede antistoffragmenter mod PCSK9, reducerede plasma-PCSK9 med >85 % og LDL-kolesterol med 60-70 % i prækliniske modeller.
• Fordele i forhold til monoklonale lægemidler: En enkelt administration af mRNA-formlen opretholdt effekten i mere end 4 uger og eliminerede behovet for dyre injektioner hver 2.-4. uge.

3. Behandling og forebyggelse af hjertesvigt

• Anti-fibrotisk mRNA: LNP-mRNA-FAP (fibroblastisk aktivt protein) i musemodeller med myokardieinfarkt undertrykte aktivering af hjertefibroblaster og bremsede dannelsen af arvæv.
• mRNA-mikroRNA (miR-499): mRNA, der koder for miR-499, reducerede kardiomyocyt-apoptose og aktiverede oxidative fosforyleringsveje, hvilket signifikant forbedrede hjertets kontraktilitet og dyrenes overlevelse.

4. Genomisk redigering til langsigtet korrektion

• VERVE-101: Dette er en LNP-pakket CRISPR/Cas-base (adenin-editor) mod PCSK9 i leveren. Hos prækliniske primater resulterede en enkelt infusion i >90% PCSK9-genredigering og 70% reduktion i LDL-kolesterol, med effekter der varede mindst 6 måneder.
• Sikkerhed: Der blev ikke observeret signifikante off-target-mutationer eller systemiske toksiske reaktioner, hvilket indikerer større nøjagtighed af base-editing mRNA-formler.

Tekniske finesser

• mRNA-optimering: Brug af pseudouridin og acetyl-5-methylcytidin øger stabiliteten og reducerer immunogeniciteten; tilpasning af 5'-caps og UTR forbedrer translationen.
• Bærestoffer: Lipidnanopartikler med et optimalt forhold mellem ioniske lipider, fosfolipider og PEG-lipider giver høj leveringseffektivitet til kardiomyocytter eller lever.
• Kontrol af dosis og timing af ekspression: mRNA-lægemidler producerer et "udbrud" af ekspression i 48-72 timer, hvorefter proteinniveauerne hurtigt falder, hvilket reducerer risikoen for langsigtede ændringer i celler.

Forfatternes kommentarer

"mRNA-terapi åbner op for et helt nyt niveau af præcision og fleksibilitet inden for kardiologi, lige fra genåbning af blodkar til redigering af gener," sagde Dr. Fanli Peng, seniorforfatter af anmeldelsen.

"De største udfordringer er at sikre bæredygtig og sikker levering af gentagne doser, samt at opskalere produktionen til GMP-standarder," tilføjer medforfatter professor Yun Zhang.

Udsigter til klinisk oversættelse

• Kliniske forsøg: Fase I/II-forsøg er allerede planlagt for mRNA-VEGF-A ved refraktær hjertesvigt og for LNP-mRNA-PCSK9 ved hyperkolesterolæmi.
• Kombinationsstrategier: Mulighed for at kombinere mRNA-terapi med traditionelle småmolekylære lægemidler eller stamceller for at opnå synergistiske effekter.
• Personlig medicin: Hurtig tilpasning af mRNA-kodende sekvenser til individuelle patientgenetiske profiler.

MRNA-platformen lover at blive en universel "konstruktør" inden for kardiologi, der gør det muligt for de samme grundlæggende teknologier at løse en bred vifte af hjerte-kar-sygdomme - fra angiogenese til reguleret genomisk redigering.