Mitokondrier, immunitet og sport: Et nyt mål for bekæmpelse af aldersrelateret fedme

Forskere fra det amerikanske National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI, NIH) - Jin Ma, Annie Son, Yulim Son, Ping-Yuan Wang og Paul Hwang - har offentliggjort en anmeldelse iTrends in Endocrinology & Metabolism, hvor de opsummerer beviserne for den centrale rolle, som mitokondriel medfødt immunsignalering spiller i, hvordan skeletmuskulatur tilpasser sig motion og opnår metabolisk resistens over for fedme og aldring.

Problem

Traditionelt set er den inflammatoriske reaktion efter træning blevet betragtet som en "bivirkning" af mikroskader på musklerne. Men voksende beviser tyder på, at en kontrolleret immunrespons er vigtig for at genopbygge musklernes metaboliske programmer – den reducerer fedtdepoter, forbedrer insulinfølsomheden og styrker cellulær modstandsdygtighed over for stress.

CGAS–STING–NF-κB-rygraden

1. Nedsat CHCHD4 og TRIAP1

   • Med regelmæssig motion falder niveauet af to proteiner, CHCHD4 og TRIAP1, der er involveret i mitokondriehomeostase, i skeletmuskulaturens mitokondrier.

2. Aktivering af cGAS–STING

   • Mangel på disse proteiner resulterer i "lækage" af mitokondrie-DNA ind i cytosolen, hvor det genkendes af cGAS-sensoren (cyklisk GMP-AMP-syntase).

   • CGAS genererer den anden messenger cGAMP, som aktiverer STING-adapteren på det endoplasmatiske reticulum.

3. Inkludering af NF-κB-signalvejen

   • Den STING-afhængige kinasekaskade udløser transkriptionsfaktoren NF-κB, som regulerer ekspressionen af gener, der er ansvarlige for mitokondriel biogenese, angiogenese og antioxidantbeskyttelse.

Biologiske effekter

• Tilpasning til træning

  • Dannelsen af nye mitokondrier og kapillærnetværk stimuleres, og musklernes aerobe kapacitet forbedres.

• Metabolisk resistens

  • Mutante mus med CHCHD4-haploinsufficiens var beskyttet mod fedme i senlivet på trods af en kalorierig kost.

• Cellulær modstandsdygtighed

  • De aktiverede gener i antioxidante enzymer og chaperoner (Hsp70, MnSOD) øger modstandsdygtigheden over for oxidativ og termisk stress.

Forfatternes udtalelser

"Vi er de første til at samle beviser for, at mitokondrielle sensorer, der registrerer det medfødte immunforsvar, ikke blot medierer inflammation, men i stedet driver vigtige metaboliske tilpasninger til motion," siger Jin Ma.

"Målretning af cGAS-STING-signalvejen i muskler er en lovende vej til at udvikle 'molekylær træning', der kan give nogle af fordelene ved træning til patienter, der ikke er i stand til at træne," tilføjer Paul Hwang.

Broadcasting-udsigter

1. Fitnessmimetika: Småmolekylære STING-agonister eller CHCHD4/TRIAP1-modifikatorer kan efterligne virkningerne af motion.
2. Behandling af metaboliske sygdomme. Stimulering af denne akse kan blive en ny strategi for fedme, type 2-diabetes mellitus og sarkopeni hos ældre.
3. Forbedret restitution. Styrkelse af mitokondrienes modstandsdygtighed vil fremskynde rehabilitering efter skader og operationer.

Denne undersøgelse fremhæver den dobbelte natur af mitokondrier og medfødt immunitet: Udover at beskytte mod patogener er de signalcentre, der forbinder fysisk aktivitet med metabolisk sundhed og stressmodstandsdygtighed.