Luftvejsinfektioner aktiverer sovende brystkræftceller i lungerne

Forskere fra University of Colorado Anschutz Medical Campus, Montefiore Einstein Comprehensive Cancer Center (MECCC) og Utrecht Universitet har fundet de første direkte beviser for, at almindelige luftvejsinfektioner, herunder COVID-19 og influenza, kan "vække" sovende brystkræftceller, der har spredt sig til lungerne, hvilket lægger grunden til, at nye metastatiske tumorer kan opstå.

Resultaterne, der er offentliggjort i tidsskriftet Nature, blev opnået på mus og understøttes af studier, der viser øget dødelighed og lungemetastaser blandt kræftoverlevere, der er smittet med SARS-CoV-2, den virus, der forårsager COVID-19.

"Vores resultater tyder på, at personer med en historie med kræft kan have gavn af at tage forholdsregler mod luftvejsvirus, såsom vaccination (hvis tilgængelig), og at diskutere potentielle risici med deres sundhedspersonale," sagde Julio Aguirre-Guiso, ph.d., medforfatter til studiet, direktør for Cancer Sleep Institute ved MECCC, professor i cellebiologi, onkologi og medicin og indehaver af Rose Falkenstein Chair in Cancer Research ved Albert Einstein College of Medicine.

Studiet blev ledet af James DeGregory, ph.d., vicedirektør for University of Colorado Cancer Center. Blandt de to ledere er Mercedes Rincon, ph.d. (CU Anschutz) og Roel Verheulen, ph.d. (Utrecht University, Holland, og Imperial College London).

"Dette er et komplekst og tværfagligt studie, der virkelig krævede en holdindsats," sagde Dr. DeGregori.

Opvågning af 'sovende celler' hos mus

Før denne undersøgelse fandtes der tegn på, at inflammatoriske processer kunne "vække" disseminerede kræftceller (DCC'er). Disse er celler, der har løsrevet sig fra den primære tumor og spredt sig til fjerne organer, og ofte har de været inaktive i lange perioder.

"Under COVID-19-pandemien har der været isolerede rapporter, der tyder på en mulig stigning i kræftdødeligheden, hvilket styrker hypotesen om, at alvorlig inflammation kan fremme aktiveringen af sovende DCC'er," sagde Dr. Aguirre-Guiso, der også leder forskningsprogrammet for tumormikromiljø og metastaser på MECCC.

Forskerne testede denne hypotese ved hjælp af unikke musemodeller af metastatisk brystkræft udviklet i Dr. Aguirre-Guisos laboratorium. Disse modeller inkluderer sovende DCC'er i lungerne og efterligner derfor tæt et vigtigt aspekt af sygdommen hos mennesker.

Mus blev udsat for SARS-CoV-2 eller influenzavirus. I begge tilfælde førte luftvejsinfektioner til opvågning af sovende DCC'er i lungerne, hvilket forårsagede en massiv vækst af metastatiske celler inden for få dage efter infektion og fremkomst af metastatiske foci inden for to uger.

"Sovende kræftceller er som gløderne efterladt af et forladt bål, og luftvejsvirusser er som en stærk vind, der puster til flammerne," sagde Dr. DeGregori.

Molekylær analyse viste, at aktivering af sovende DCC'er udløses af interleukin-6 (IL-6), et protein frigivet af immunceller som reaktion på infektion eller skade.

"Opdagelsen af IL-6 som en vigtig mediator for DCC'ers opvågnen fra dvale tyder på, at brugen af IL-6-hæmmere eller andre målrettede immunterapier kan forhindre eller dæmpe metastatisk recidiv efter virusinfektion," sagde Dr. Aguirre-Guiso.

To befolkningsstudier bekræfter også risikoen for mennesker

COVID-19-pandemien har givet en unik mulighed for at studere virkningen af respiratoriske vira (i dette tilfælde SARS-CoV-2) på kræftprogression. Holdet analyserede to store datasæt og fandt støtte til deres hypotese: luftvejsinfektioner hos patienter i remission er forbundet med metastatisk progression.

Det første studie anvendte UK Biobank, en populationsbaseret kohorte på mere end 500.000 deltagere, hvoraf nogle allerede var blevet diagnosticeret med kræft før pandemien. Forskere fra Utrecht University og Imperial College London undersøgte, om COVID-19-infektion øgede risikoen for kræftdød hos disse personer. De fokuserede på kræftoverlevere, der var blevet diagnosticeret mindst fem år før pandemien, hvilket betyder, at de sandsynligvis ville være i remission. Af disse testede 487 personer positive for COVID-19 og blev matchet med 4.350 kontrolpersoner, der testede negative.

Efter at have ekskluderet patienter, der døde af COVID-19, fandt forskerne, at kræftpatienter, der havde COVID-19, havde næsten dobbelt så stor sandsynlighed for at dø af kræft som dem, der ikke havde COVID-19.

"Denne effekt var mest udtalt i løbet af det første år efter infektion," sagde Dr. Verheulen. Den hurtige tumorprogression hos mennesker matchede den dramatiske vækst af sovende kræftceller, der blev set i dyremodeller.

I et andet populationsbaseret studie, der brugte Flatiron Health (USA)-databasen, analyserede forskerne Junxiao Hu og Dexiang Gao data om brystkræftpatienter, der blev set på 280 onkologiske klinikker. De sammenlignede forekomsten af lungemetastaser blandt patienter, der ikke havde COVID-19 (36.216), og dem, der havde (532). Over 52 måneders opfølgning havde de, der havde COVID-19, en næsten 50 % højere risiko for at udvikle lungemetastaser end patienter med samme diagnose uden COVID-19.

"Vores resultater tyder på, at kræftoverlevere kan have en øget risiko for tilbagefald med metastaser efter almindelige luftvejsinfektioner," sagde Dr. Verheulen. "Det er vigtigt at bemærke, at vores undersøgelse blev udført, før COVID-19-vacciner blev tilgængelige."

"Ved at forstå de underliggende mekanismer vil vi sigte mod at udvikle interventioner, der kan begrænse risikoen for metastatisk progression hos kræftoverlevere, der har haft luftvejsinfektioner," sagde Dr. DeGregori. "Vi planlægger også at udvide vores studier - både i dyremodeller og ved at analysere kliniske data - til andre kræfttyper og andre organer, der er påvirket af metastaser. Luftvejsinfektioner er kommet for at blive, så vi er nødt til at forstå deres langsigtede konsekvenser."