Hvordan børns immunforsvar 'lærer' at genkende Strep A - og hvad det betyder for en fremtidig vaccine

Streptococcus pyogenes – den førnævnte gruppe A-streptokok – virker som en harmløs forkølelsesledsager, men den er ansvarlig for halsbetændelse, impetigo (pyoderma), skarlagensfeber og i alvorlige tilfælde gigtsygdom. Den er forbundet med omkring en halv million dødsfald hvert år, hvor den største byrde falder på lav- og mellemindkomstlande. En vaccine kan radikalt ændre billedet, men der er et fundamentalt spørgsmål på vej: Hvilke naturlige forsvar dannes overhovedet hos mennesker, og hvad "målretter" bakterierne sig mod?

Et forskerhold i Gambia besvarede dette spørgsmål på den mest "live" måde som muligt: De observerede familier i et år og tog regelmæssigt hals- og hudprøver samt blodprøver - fra nyfødte til ældre. Resultatet er en sjælden "film" i detaljer om, hvordan humoral immunitet (antistoffer) opbygges hos mennesker, når de kommer i kontakt med bakterierne, og hvilke antistoffer der er forbundet med reel beskyttelse mod nye infektionsepisoder. Undersøgelsen blev offentliggjort i tidsskriftet Nature Medicine.

Hvad blev der præcist undersøgt?

Forskerne undersøgte antistoffer mod to klasser af bakterielle mål:

1. Konserverede antigener er regioner, der er fælles for mange stammer:

• SLO (streptolysin O): et toksin, der ødelægger blodlegemer.
• SpyCEP: Et enzym, der "skærer" signalmolekyler (såsom IL-8) og forhindrer immunceller i at ankomme til infektionsstedet.
• SpyAD: Et multifunktionelt protein, der er vigtigt for bakteriel vedhæftning og deling.
• GAC: gruppekulhydrat på overfladen af streptokokker.

Derudover blev DNaseB målt, ofte som et "fyrtårn" for nylig kontakt med bakterier.

2. M-proteinet er det mest "immunogene" på overfladen af S. pyogenes. Dets spids varierer meget fra stamme til stamme (der er hundredvis af dem, deraf "emm-typerne"). Antistoffer mod det er normalt typespecifikke: de rammer "deres" type meget godt, men er værre mod andre.

Samtidig blev der udført funktionelle tests: gør serum med et højt niveau af disse antistoffer virkelig noget - blokerer toksinet, forstyrrer enzymet, hjælper immunceller med at "spise" bakterier.

Design: fra fødeklinik til have

• Mor-barn-kohorte (94 par): moderens og navlestrengsblod ved fødslen, derefter flere punkter i løbet af barnets første leveår.
• Husholdninger (SpyCATS): 442 personer i 44 familier, månedlige besøg plus uplanlagte besøg for symptomer. Over 13 måneder: 108 episoder med sygdom (primært pyodermi) og 90 episoder med bærerskab (bakterier til stede, ingen symptomer).

Dette er vigtigt: i Gambia er pyodermi og bærerskab ikke ualmindelige, børn kommer ofte i kontakt med forskellige stammer ret tidligt.

Det mest interessante - punkt for punkt

1) Maternelle antistoffer er til stede... og forsvinder hurtigt

Gennem moderkagen modtager spædbørn rimeligt gode niveauer af IgG mod SLO/SpyAD/SpyCEP (værre endnu mod kulhydratet GAC). Men i de første måneder aftager disse antistoffer. Ved 9-11 måneder oplever cirka hvert fjerde barn (23%) et serologisk "spring" - et sikkert tegn på deres første kontakt med bakterierne og begyndelsen på dannelsen af deres egen beskyttelse.

2) Antistofstigninger er stærkest hos børn under 2 år

Og dette er efter alle hændelser: halsbetændelse, pyodermi og endda asymptomatisk bæring - både i svælget og på huden. Det er logisk: jo lavere "base"-bjælken er, desto højere er "bølgen" efter mødet med antigenet.

3) Vigtigste fund: Høje niveauer af antistoffer mod SLO, SpyAD og SpyCEP er forbundet med en lavere risiko for nye hændelser.

Forfatterne viste omhyggeligt, at hvis IgG-niveauet for disse tre konservative antigener er over en vis tærskel, er chancen for, at en kulturbekræftet episode (sygdom eller bærerskab) vil opstå i de kommende uger, lavere. Og effekten fortsatte, selvom vi tog højde for alder, køn, familiestørrelse og... niveauer af antistoffer mod M-proteinet.

Oversættelse til mennesker: antistoffer mod almindelige mål for stammer er ikke bare en flot graf. De er i virkeligheden forbundet med praktisk beskyttelse.

Desuden, hvis flere af disse antistoffer var høje på én gang, så beskyttelsen stærkere ud - som lag af rustning.

4) Virker disse antistoffer rent faktisk?

Ja. Hvor den "bindende" IgG var højere:

• serumet var bedre til at undertrykke hæmolyse fra SLO-toksinet,
• stærkere forstyrret SpyCEP-enzymets evne til at "skære" IL-8,
• signifikant øget opsonifagocytose (immunceller "pakker" lettere mål) - både med partikler og med hele emm1- bakterier.

5) Hvad med antistoffer mod M-protein?

De vokser også efter begivenheder - men som forventet stærkere til "deres" type (homolog), svagere til "slægtninge" inden for klyngen, og næsten slet ikke til "udlændinge". Højere "klyngerelevante" antistoffer mod M-proteinet var også forbundet med et fald i risiko. Men - og dette er vigtigt - selv når man tager hensyn til anti-M, forblev forbindelsen mellem beskyttelse og antistoffer mod SLO/SpyAD/SpyCEP uafhængig.

Hvorfor dette er et stort skridt for vaccinen

Der er to hovedstrategier:

• Multivalente vacciner oven i M-proteinet: Giver en "cocktail" af de mest almindelige emm-typer og håber på krydsbeskyttelse inden for "klyngerne". Problemet er, at i lande som Gambia er stammerne ekstremt forskellige, og det er svært at komme "i toppen".
• Vacciner mod konservative antigener (SLO, SpyCEP, SpyAD, GAC osv.): teoretisk set en "bred paraply" mod mange stammer.

Det nye ved denne undersøgelse er, at den er blevet vist i virkeligheden: høje niveauer af antistoffer mod SLO/SpyAD/SpyCEP handler om beskyttelse. Ikke kun hos mus og i et reagensglas. Dette er et alvorligt argument for at inkludere disse mål i kandidatvacciner, især for regioner med en broget "zoo" af emm-typer.

Hvornår skal man vaccinere?

Dataene antyder to scenarier:

• Tidligt: Ved 11 måneder er en betydelig andel af børn allerede blevet fortrolige med streptokokker, og ved 2-års alderen er der en kraftig "tuning" af immunsystemet. Tidlig vaccination kan opfange primære og gentagne episoder, der kan "forebygge" farlige autoimmune konsekvenser (gigt).
• Og senere er det nyttigt: selv teenagere og voksne har ikke alle antistoffer mod konservative antigener "på niveau", så vaccinens boostereffekt er heller ikke overflødig.

Den præcise aldersspecifikke strategi bør bestemmes af kliniske forsøg og sygdomsbyrdemodellering.

Hvad med pyoderma versus tonsillitis?

Forskerne så det stærkeste beskyttende signal for bæring i svælget. Ved hudepisoder kan miljøets bidrag (mikrotraumer i huden, hygiejne, varme/fugtighed) "uddybe" antistoffernes rolle. Dette er vigtigt for forsøgsplanlægningen: endepunkterne er faryngitis og pyodermi, men man bør ikke forvente den samme effekt.

Begrænsninger for ikke at overvurdere

• Kulturen er mindre følsom end PCR: nogle episoder kunne være blevet overset.
• Et månedligt besøgsinterval fanger ikke korte udbrud af bæring.
• Test for nogle M-peptider havde begrænset specificitet (forfatterne udførte sensitive assays for at tage højde for dette).
• Der var ikke tilstrækkelig styrke til at adskille "beskyttelsestærsklerne" for sygdommen og bærertilstanden.

Resultaterne er dog robuste fordi:

• Analysen blev udført på mange tidspunkter i løbet af året,
• der blev anvendt funktionelle tests (ikke kun "Indiax-antistoffer")
• Alder, køn, familiestørrelse og anti-M-niveauer blev taget i betragtning.

Hvad er det næste?

• Forsøg med SLO/SpyAD/SpyCEP (og muligvis GAC) vacciner i lande med høj belastning – herunder hos børn under 2 år.
• Standardisering af serologiske tests, så 'beskyttelsestærskler' kan sammenlignes mellem centre.
• Længere kohorteobservationer for at forstå beskyttelsens varighed og dens sammenhæng med specifikke kliniske endepunkter (angina, pyodermi, gigt).

Det vigtigste i ét afsnit

I meget endemiske miljøer udsættes børn for streptokok A meget tidligt og hyppigt. De stærkeste antistofresponser ses hos spædbørn under 2 år. Høje niveauer af antistoffer mod SLO, SpyAD og SpyCEP hos mennesker er forbundet med en lavere risiko for nye infektionsepisoder, og disse antistoffer "virker" funktionelt. Dette er et stærkt argument for vaccinestrategier, der er målrettet mod konserverede antigener (ud over M-protein) og for at overveje tidlige vaccinationsaldre.