Gliomer i flavonoiders sigtekorn: virkningsmekanismer og smarte leveringsformer

Gliomer er de mest almindelige tumorer i centralnervesystemet, og glioblastom er fortsat deres mest aggressive ansigt. Selv med kirurgi, strålebehandling og temozolomid er prognosen for mange patienter dyster. På denne baggrund anvendes ukonventionelle ideer - fra virale vektorer til... fødevarepolyfenoler. En ny anmeldelse i Nutrients har indsamlet data om tre "stjerner" af planteflavonoider - luteolin, quercetin og apigenin - og deres antitumoreffekter i celle- og dyremodeller af gliomer, og samtidig har den største hindring fjernet: hvordan man transporterer disse molekyler gennem blod-hjerne-barrieren (BBB) og holder dem i blodet længe nok til at være nyttige.

Kort sagt: Alle tre forbindelser kan stoppe gliomacelledeling, udløse apoptose, forstyrre kardannelse og tumormigration - men biotilgængeligheden er lav, metabolismen er hurtig, og de passerer dårligt gennem BBB. Derfor ligger den største udvikling nu inden for smarte leveringsformer (nanoliposomer, mikeler, "bilosomer", PLGA-nanopartikler og endda intranasale gelsystemer).

Baggrund

Gliomer er de mest almindelige primære tumorer i centralnervesystemet, og glioblastom er fortsat den mest aggressive variant: selv med kirurgi, strålebehandling og temozolomid er prognosen ofte ugunstig. Dette fører til søgningen efter adjuverende og kombinerede tilgange, der samtidig kan angribe tumorproliferation, invasion, angiogenese og lægemiddelresistens. På denne baggrund er der en stigende interesse for polyfenoler i kosten - molekyler med multi-target-virkning (regulering af PI3K/AKT/mTOR, NF-κB, glykolyse, EMT, angiogenese), blandt hvilke flavonoiderne luteolin, quercetin og apigenin skiller sig ud. I prækliniske modeller af gliomer hæmmer de cellevækst og -migration, udløser apoptose og øger følsomheden over for stråling/kemoterapi.

Hovedårsagen til, at "naturlige" kandidater endnu ikke har nået klinikken, er imidlertid farmakokinetik og leveringsbarrierer. Luteolin, quercetin og apigenin er karakteriseret ved lav opløselighed og hurtig konjugering, og de passerer dårligt gennem blod-hjerne-barrieren; "plade"-koncentrationer er naturligvis utilstrækkelige til terapeutisk effekt. Derfor er forskningens fokus på smarte bærere (nanoliposomer, polymere miceller, PLGA-nanopartikler, "bilosomer", intranasale geler), der øger biotilgængeligheden, forlænger cirkulationen og forbedrer tumorpenetration, samt test af synergier med strålebehandling og temozolomid til dosisbesparende behandlinger. Det er dette translationelle hul - mellem overbevisende biologi og levering til målet - som den moderne litteratur forsøger at lukke.

I sidste ende er den videnskabelige udfordring at bekræfte i standardiserede prækliniske modeller, at flavonoid-nanoformer når effektive koncentrationer i tumorvæv og forbedrer "hårde" resultater (volumen, Ki-67, angiogenese, overlevelse), identificere biomarkører for respons (herunder mikroRNA-signaturer og metaboliske effekter) og derefter overføre de bedste kandidater til tidlige kliniske forsøg som adjuvanser til nuværende standarder.

Hvem er hvem, og hvordan fungerer det

• Luteolin (persille, selleri, timian, mynte): i gliommodeller nedregulerer det PI3K/AKT/mTOR-signalveje, øger ROS-stress og mitokondriepermeabilitet, aktiverer caspaser 3/8/12, forskyder lipidmediatorbalancen mod ceramider (antitumorsignalering) og nedregulerer S1P. Der er tegn på en effekt på mikroRNA'er (miR-124-3p, miR-17-3p) og det RNA-bindende protein Musashi-regulator, hvilket indirekte reducerer invasion og lægemiddelresistens. Hos mus krymper GBM-xenografter uden vægttab eller hepatotoksicitet.
• Quercetin (løg, æbler, bær, kål): Udover den antiproliferative effekt synergiserer det med klassisk kemoterapi (i en række modeller - med cisplatin; i gliom - med temozolomid reducerede det toksiciteten for kropsvægt). I xenografter reducerede det tumorvolumen, Ki-67, hæmmede EMT (N-cadherin, vimentin, β-catenin, ZEB1 faldt; E-cadherin voksede), og nanoformer med quercetin afbrød neoangiogenese via VEGFR2.
• Apigenin (kamille, persille, selleri, timian): hæmmer migration og udløser apoptose i celler; i levende modeller er effekten mindre stabil. I ét studie blev der kun opnået et moderat respons mod C6-gliom; i et andet fungerede apigenin som en radiosensibilisator - det undertrykte glykolyse (HK, PFK, PK, LDH), reducerede GLUT1/3 og PKM2 og gjorde dermed cellerne mere følsomme over for 8 Gy bestråling.

Næsten alle disse molekyler lider af det samme problem: dårlig opløselighed, lav oral biotilgængelighed, hurtig konjugering i leveren og dårlig penetration af blod-hjerne-barrieren. Så forskere vender sig mod leveringsteknologier - og dette ser ud til at virke.

Hvordan de "leveres" til målet

• Nanoliposomer og polymere miceller (inklusive MPEG-PCL): stabiliserer molekylet, forbedrer distributionsprofilen og øger absorptionen af gliomceller.
• Bilosomer og chitosan-coatede systemer til intranasal rute: øger membranfluiditeten/retentionen i næsehulen og forbedrer adgangen til centralnervesystemet, hvorved visse barrierer omgås.
• PLGA-nanopartikler, "magnetoliposomer", albumin/lactoferrin-konjugater osv.: forbedrer transport over BBB og akkumulering i tumoren; individuelle platforme bærer specifikt quercetin + metabolisk hæmmer (3-BP), hvilket reducerede angiogenese og tumorvolumen hos mus.

For at være fair, er alt dette stadig præklinisk. Ingen af stofferne har endnu nået randomiserede forsøg hos patienter med gliomer, og sammenligneligheden af dyreforsøg er begrænset af forskellige designs, doser og varigheder. Men der er nogle spor om, hvad man skal kombinere dem med.

Hvad kan forstærke effekten i fremtiden

• Kombinationer med strålebehandling (apigenin som radiosensibilisator) og med temozolomid/andre cytostatika (quercetin/luteolin) er en idé til afprøvning af dosisbesparende behandlinger.
• MikroRNA-profilering: luteolin/apigenin ændrer sandsynligvis tumorgenreguleringens 'netværk'; systematiske omnics kan foreslå mål og responsbiomarkører.
• PK/PD-modellering: vil hjælpe med at vælge doseringsregimer og "vinduer" til opretholdelse af terapeutiske koncentrationer i tumorvæv med minimale risici.
• Standardisering af modeller: I dag gør de mange forskellige metoder det vanskeligt at sammenligne effekter mellem studier; der er behov for protokoller med ensartede endepunkter (volumen, Ki-67, vaskulær tæthed, overlevelse).

Endelig en vigtig "jordisk" konklusion: at drikke kamillete eller spise mere persille er selvfølgelig godt, men ikke en gliombehandling. De koncentrationer, der er effektive i eksperimenter, er uforlignelige med dem, der opnås ved en almindelig kost, og kosttilskudstilgangen har både risici og illusioner. Hvis disse molekyler har en klinisk fremtid, så i nanoformer og i kombinationsregimer, og ikke som uafhængige "naturlige lægemidler".

Oversigt

Luteolin, quercetin og apigenin viser overbevisende anti-glioma aktivitet i cellelinjer og dyr, men deres vej til klinikken er begrænset af farmakokinetik og BBB. Arsenalet omfatter allerede teknologiske løsninger til levering og logiske kombinationer med strålebehandling/kemoterapi; det næste skridt er veldesignede prækliniske og kliniske forsøg med responsbiomarkører.

Kilde: Justyńska W., Grabarczyk M., Smolińska E. m.fl. Kostpolyfenoler: Luteolin, quercetin og apigenin som potentielle terapeutiske midler i behandlingen af gliomer. Nutrients. 2025;17(13):2202. https://doi.org/10.3390/nu17132202